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一個(gè)古老的小片段基因缺失改變了腸道菌群
作者：李晨 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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該項(xiàng)研究中的嵌合家系實(shí)驗(yàn)豬。陳從英供圖
不同個(gè)體的腸道菌群組成各不相同且與健康密切相關(guān)。個(gè)體的遺傳變異是否會(huì)影響其自身的腸道菌群組成？又是如何影響的？
由于受到多重因素的影響，許多研究，尤其是在人類(lèi)中的研究，難于被重復(fù)�？茖W(xué)家們?cè)凇蹲匀弧芳捌渥涌�發(fā)表了不少爭(zhēng)論性文章。這是國(guó)際上的一大研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
為此，江西農(nóng)業(yè)大學(xué)豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室黃路生院士自主設(shè)計(jì)，組織團(tuán)隊(duì)歷時(shí)12年構(gòu)建了一個(gè)用于豬重要經(jīng)濟(jì)性狀遺傳解析的嵌合家系，在嚴(yán)格可控條件下進(jìn)行了系列研究，解答了宿主遺傳對(duì)腸道菌群組成影響。
相關(guān)成果近日在線(xiàn)發(fā)表于《自然》雜志。這是在國(guó)際上首次在農(nóng)業(yè)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)宿主基因組影響腸道菌群組成的因果基因突變，對(duì)培育生豬新品種，以及從宿主基因和腸道菌群互作出發(fā)研究人類(lèi)代謝失調(diào)、結(jié)直腸癌等相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)理具有重要參考意義。這也是國(guó)際豬基因組與遺傳育種領(lǐng)域近20年來(lái)在《自然》發(fā)表的第三篇研究論文（上一篇是2012年）。
12年只為構(gòu)建一個(gè)實(shí)驗(yàn)群體
腸道微生物是生物機(jī)體的重要組成部分。人類(lèi)以及豬等哺乳動(dòng)物個(gè)體腸道中棲居著大量微生物，其組成成分對(duì)宿主的健康和畜禽肉、蛋、奶的生產(chǎn)都具有重要影響。
中國(guó)科學(xué)院院士高福介紹，宿主遺傳是否影響以及如何影響自身的腸道微生物組成，在國(guó)際上存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。因?yàn)橐�鑒別到宿主遺傳對(duì)腸道菌群影響的因果基因突變，是非常困難的。
論文通訊作者黃路生說(shuō)，豬的消化系統(tǒng)、基因組成和器官大小等與人類(lèi)相似，特別是相比較于小鼠，其腸道菌群組成與人類(lèi)更為相似。因此，利用豬作為模式動(dòng)物，從腸道菌群和宿主基因的相互作用出發(fā)，研究人類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)理及菌群調(diào)控技術(shù)具有重要的參考意義。
然而，豬的基因組有3億個(gè)堿基對(duì)，非常龐大，要想從中定位到相關(guān)的基因就必須首先建立一個(gè)具有多樣性的實(shí)驗(yàn)群體。這種多樣性不僅表現(xiàn)在豬的基因組遺傳多樣性、表型多樣性，也包括其腸道菌群組成的多樣性。
為了建立這個(gè)實(shí)驗(yàn)群體，黃路生院士獨(dú)特地設(shè)計(jì)了利用四個(gè)主要西方豬種與四個(gè)主要中國(guó)（亞洲）地方豬種輪回混合雜交的全球唯一的家豬嵌合家系，并在該嵌合家系第六及第七世代群體中開(kāi)展了該項(xiàng)目研究。
論文共同通訊作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)教授陳從英告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，混合雜交是為了讓不同遺傳背景的豬的基因組充分的“雜合”在一起，互相嵌合，這樣遺傳和表型變異就多了。而雜交到第六和第七代的時(shí)候，8個(gè)始祖品種的基因組嵌合已經(jīng)很完全且比較穩(wěn)定了，有利于后續(xù)實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。
豬一般是一年一個(gè)世代，剛開(kāi)始的時(shí)候設(shè)計(jì)的不同豬種間要獲得正反雜交后代非常不易“所以，光是建立實(shí)驗(yàn)群體，我們就花了十二年的時(shí)間”。陳從英說(shuō)。
另辟蹊徑彌補(bǔ)傳統(tǒng)方法的局限性
然而，由于腸道微生物組成因受飲食、健康等多因素影響，要研究宿主遺傳變異與腸道菌群組成之間的關(guān)系，就要在可控的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
“我們的實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格控制飼料、飼養(yǎng)、健康及環(huán)境條件�！标悘挠⒄f(shuō)，此前的研究之所以有爭(zhēng)論性，是因?yàn)槿祟?lèi)腸道菌群組成往往受到多種外部因素的影響，很多研究結(jié)論不可重復(fù)。而利用豬研究腸道菌群就能?chē)?yán)格控制外部其他環(huán)境因子的影響。
此前研究還發(fā)現(xiàn)，腸道不同部位的菌群結(jié)構(gòu)并不同，這使得僅僅采用糞便樣本進(jìn)行研究有局限性。
該團(tuán)隊(duì)分別測(cè)定了兩個(gè)世代（F6和F7）1500個(gè)實(shí)驗(yàn)個(gè)體出生后25天和120天的糞便樣本，以及第240天屠宰后每個(gè)個(gè)體三個(gè)腸道部位（回腸、盲腸、糞便）的腸道菌群組成。
“這種方法更加準(zhǔn)確、全面，能彌補(bǔ)糞便樣本的局限性。”論文第一作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院青年副教授楊慧說(shuō)，由此發(fā)現(xiàn)同一個(gè)體不同發(fā)育階段及腸道部位菌群組成的異質(zhì)性，證明了腸道菌群的組成、豐度具有生長(zhǎng)階段和腸道部位的廣泛特異性及多樣性。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群組成及豐度的可遺傳性。
該團(tuán)隊(duì)在兩個(gè)世代中分別鑒別到1050和955個(gè)細(xì)菌分類(lèi)可遺傳，最高遺傳力可達(dá)0.598�！斑z傳力又稱(chēng)遺傳率。一個(gè)性狀的遺傳力越高，說(shuō)明這個(gè)性狀的表達(dá)型受到遺傳因素影響越大，受到環(huán)境因素影響越小。”陳從英解釋道。
其中，450個(gè)可遺傳的細(xì)菌分類(lèi)在這兩個(gè)世代中被重復(fù)驗(yàn)證，并且部分可遺傳的細(xì)菌分類(lèi)與人類(lèi)腸道中的研究結(jié)果相一致。
“由此證明腸道菌群的組成是可以遺傳的。”陳從英解釋說(shuō)，盡管現(xiàn)在科學(xué)家對(duì)腸道菌群的最初來(lái)源和定殖還沒(méi)有完全搞清楚，但可以肯定的是，并非所有細(xì)菌都能在個(gè)體腸道中定殖下來(lái)�！斑@受到多種因素的影響，但很大程度上與不同個(gè)體擁有不同的基因型有關(guān)，因?yàn)榛�因型�?huì)影響其自身腸道中可定殖細(xì)菌的類(lèi)型、豐度以及數(shù)量�！�
350萬(wàn)年前的變異發(fā)出強(qiáng)烈信號(hào)
至此，難題的破解才剛剛開(kāi)始。究竟個(gè)體的遺傳變異影響了什么菌以及如何影響自身腸道菌群構(gòu)成的呢？
該團(tuán)隊(duì)首先對(duì)兩個(gè)世代1430個(gè)嵌合個(gè)體進(jìn)行全基因組重測(cè)序，共鑒別到3000多萬(wàn)個(gè)宿主基因組變異。接著對(duì)檢測(cè)到的8490個(gè)細(xì)菌分類(lèi)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)分析，共檢測(cè)到1527個(gè)顯著影響846個(gè)細(xì)菌分類(lèi)的豐度或存在與否的宿主基因組變異位點(diǎn)。
在3000多萬(wàn)個(gè)宿主基因變異位點(diǎn)中，他們發(fā)現(xiàn)ABO血型基因與菌群組分的關(guān)聯(lián)性非常強(qiáng)，于是決定對(duì)ABO血型基因系統(tǒng)進(jìn)行深入研究。
結(jié)果鑒別到家豬ABO血型系統(tǒng)中一個(gè)2.3kb的缺失變異�！斑@個(gè)基因片段缺失變異直接導(dǎo)致了家豬腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細(xì)菌的豐度差異�！标悘挠⒄f(shuō)。
該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究解析了2.3kb的缺失變異影響家豬腸道中丹毒絲菌科相關(guān)細(xì)菌豐度的分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)基因缺失變異（O型血個(gè)體）導(dǎo)致ABO蛋白的N—乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶失去活性。因此無(wú)法把N—乙酰半乳糖胺添加到腸道粘液中高度糖基化的黏蛋白上，導(dǎo)致O型血個(gè)體腸道中N—乙酰半乳糖胺濃度降低，從而影響以N—乙酰半乳糖胺作為碳源的細(xì)菌的生長(zhǎng)。這類(lèi)細(xì)菌中最主要的就是丹毒絲菌。
論文共同第一作者、江西農(nóng)業(yè)大學(xué)吳金鴛介紹，基于嵌合家系群體的祖代8個(gè)家豬品種、亞洲野豬、歐洲野豬、蘇門(mén)答臘野豬、菲律賓疣豬、印度尼西亞爪哇疣豬和非洲普通疣豬，對(duì)這個(gè)ABO基因2.3kb缺失進(jìn)行溯源發(fā)現(xiàn)，該缺失突變?cè)谏鲜鰟?dòng)物中均有存在，且突變的斷點(diǎn)序列在所有樣本中一致，從而證實(shí)豬屬中的這個(gè)ABO基因2.3kb缺失屬于350萬(wàn)年前發(fā)生的古老突變。
高福說(shuō)，這是國(guó)際上在農(nóng)業(yè)動(dòng)物（豬、牛、羊、雞等）中鑒別到的第一個(gè)宿主基因組影響腸道菌群組成的因果突變。
中國(guó)工程院院士李德發(fā)指出，這也是中國(guó)畜牧學(xué)科領(lǐng)域第一篇發(fā)表在《自然》上的研究成果。該項(xiàng)成果對(duì)于借助同樣的手段，研發(fā)宿主遺傳通過(guò)影響腸道菌群調(diào)節(jié)飼料轉(zhuǎn)化效率和促進(jìn)生長(zhǎng)的新技術(shù)，培育節(jié)糧型和快長(zhǎng)型生豬新品種具有重要參考意義。
該項(xiàng)研究不僅在成果上具有重要意義，所建立起來(lái)的技術(shù)路線(xiàn)對(duì)于進(jìn)一步研究宿主基因與腸道菌群相互作用，從而促進(jìn)生豬健康，提高生長(zhǎng)速度、飼料利用和繁殖也具有重要的參考意義。同時(shí)，由于丹毒絲菌科細(xì)菌在人類(lèi)中與代謝失調(diào)、膽固醇代謝及結(jié)/直腸癌相關(guān)，該研究結(jié)果也為將來(lái)人類(lèi)以上相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)理提供參考。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-022-04769-z