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華東理工大學蛋白靶向降解策略研究獲進展
作者：張雙虎 黃辛 來源：中國科學報 
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近日，中國工程院院士、華東師范大學教授錢旭紅和副教授楊泱泱課題組在蛋白靶向降解策略研究中取得重要進展，相關成果以《自噬途徑依賴的具有內質網(wǎng)靶向能力的DNA納米材料用于降解膜結合細胞器內的蛋白質》為題發(fā)表于《德國應用化學》，并被評選為“非常重要論文”。
近年來，靶向蛋白降解策略已成為疾病治療與干預的重要手段。研究團隊利用具有內質網(wǎng)（ER）靶向能力的DNA納米器件（cDOS），設計并組裝了一種可特定降解膜結合細胞器內蛋白質的靶向工具。
研究人員首先構建了一種具有腫瘤微酸性環(huán)境響應性的核酸—多肽偶聯(lián)物（AMR）作為靶向腫瘤細胞的人工受體，通過堿基互補配對使腫瘤細胞可特異性攝取cDOS。隨后cDOS通過小窩蛋白介導的內吞作用被細胞攝取，繼而被轉運至ER，最后通過自噬途徑被轉運至溶酶體降解。利用這一發(fā)現(xiàn)，研究人員通過自組裝引入ER內蛋白結合配體，以構建靶向蛋白降解體（L-cDOS），當L-cDOS被運送至ER后，其與ER內的目標蛋白質結合，最后依賴自噬—溶酶體途徑將結合的蛋白降解。
為驗證該策略的可行性，研究人員構建了在ER內表達的帶有特定融合蛋白標簽的外源性ER-GFP蛋白，據(jù)此設計了可特異結合ER-GFP的靶向降解體，通過免疫印跡法（WB）驗證了ER-GFP可被降解。隨后，研究人員針對腫瘤細胞ER內過表達的內源性分子伴侶GRP78構建了特異的靶向降解體，利用WB和免疫熒光成像技術驗證了GRP78同樣可被有效降解。該工作利用具有ER靶向能力的cDOS構建了一類自噬途徑依賴的蛋白降解體系，能夠高效降解膜結合細胞器內表達的蛋白質，為現(xiàn)有的蛋白靶向降解策略提供了一種新的工具。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202205509