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華東理工大學(xué)蛋白靶向降解策略研究獲進(jìn)展
作者：張雙虎 黃辛 來源：中國(guó)科學(xué)報(bào) 
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，中國(guó)工程院院士、華東師范大學(xué)教授錢旭紅和副教授楊泱泱課題組在蛋白靶向降解策略研究中取得重要進(jìn)展，相關(guān)成果以《自噬途徑依賴的具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)靶向能力的DNA納米材料用于降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)的蛋白質(zhì)》為題發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，并被評(píng)選為“非常重要論文”。
近年來，靶向蛋白降解策略已成為疾病治療與干預(yù)的重要手段。研究團(tuán)隊(duì)利用具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）靶向能力的DNA納米器件（cDOS），設(shè)計(jì)并組裝了一種可特定降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)蛋白質(zhì)的靶向工具。
研究人員首先構(gòu)建了一種具有腫瘤微酸性環(huán)境響應(yīng)性的核酸—多肽偶聯(lián)物（AMR）作為靶向腫瘤細(xì)胞的人工受體，通過堿基互補(bǔ)配對(duì)使腫瘤細(xì)胞可特異性攝取cDOS。隨后cDOS通過小窩蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被細(xì)胞攝取，繼而被轉(zhuǎn)運(yùn)至ER，最后通過自噬途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體降解。利用這一發(fā)現(xiàn)，研究人員通過自組裝引入ER內(nèi)蛋白結(jié)合配體，以構(gòu)建靶向蛋白降解體（L-cDOS），當(dāng)L-cDOS被運(yùn)送至ER后，其與ER內(nèi)的目標(biāo)蛋白質(zhì)結(jié)合，最后依賴自噬—溶酶體途徑將結(jié)合的蛋白降解。
為驗(yàn)證該策略的可行性，研究人員構(gòu)建了在ER內(nèi)表達(dá)的帶有特定融合蛋白標(biāo)簽的外源性ER-GFP蛋白，據(jù)此設(shè)計(jì)了可特異結(jié)合ER-GFP的靶向降解體，通過免疫印跡法（WB）驗(yàn)證了ER-GFP可被降解。隨后，研究人員針對(duì)腫瘤細(xì)胞ER內(nèi)過表達(dá)的內(nèi)源性分子伴侶GRP78構(gòu)建了特異的靶向降解體，利用WB和免疫熒光成像技術(shù)驗(yàn)證了GRP78同樣可被有效降解。該工作利用具有ER靶向能力的cDOS構(gòu)建了一類自噬途徑依賴的蛋白降解體系，能夠高效降解膜結(jié)合細(xì)胞器內(nèi)表達(dá)的蛋白質(zhì)，為現(xiàn)有的蛋白靶向降解策略提供了一種新的工具。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202205509
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