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人工合成細胞振蕩信號系統(tǒng)，揭秘復(fù)雜生命定量調(diào)控規(guī)律
作者：刁雯蕙 趙梓杉 
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
周期性振蕩是生命活動中普遍存在的現(xiàn)象，如晝夜節(jié)律、細胞周期、免疫調(diào)控，以及胚胎發(fā)育等，是精準調(diào)控生命過程中的時序性行為。生物系統(tǒng)中的周期性變化能幫助人們維持穩(wěn)定的節(jié)律、產(chǎn)生正確的發(fā)育結(jié)構(gòu)、對外界信息做出精準而定量的響應(yīng)；在這些過程中，往往會涉及到多種振蕩信號之間的相互作用。這種復(fù)雜系統(tǒng)中蘊含著怎樣的調(diào)控原理，是一個重要卻難解的問題。
北京時間5月17日晚11時，一項發(fā)表于《細胞—系統(tǒng)》的研究通過合成生物學(xué)方法構(gòu)建了一種三元耦合振蕩系統(tǒng)，并結(jié)合數(shù)學(xué)模型，首次深入地探討了生命系統(tǒng)中多重耦合振蕩系統(tǒng)中的調(diào)控機理。
該研究由中國科學(xué)院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所魏平團隊與丹麥皇家科學(xué)院院長、哥本哈根大學(xué)玻爾研究所的Mogens H. Jensen團隊合作完成。深圳先進院為論文第一通訊單位。
構(gòu)建“三體”耦合振蕩系統(tǒng)，響應(yīng)雙重周期信號
早在17世紀，物理學(xué)家惠更斯就發(fā)現(xiàn)兩個相互耦合的鐘擺在特定條件下可以發(fā)生神奇的同步現(xiàn)象，對這類問題的研究促生了非線性動力學(xué)中著名的耦合振子模型。這一模型可以預(yù)測兩個彼此關(guān)聯(lián)或單向關(guān)聯(lián)的振子在何種條件下產(chǎn)生鎖頻、多穩(wěn)態(tài)極限環(huán)以及混沌狀態(tài)。
然而，經(jīng)典耦合振子模型刻畫的只是振子數(shù)量等于2的簡單情況，無法探討真實生物系統(tǒng)中當振子數(shù)量大于或等于3時多種振蕩信號同時存在帶來的復(fù)雜性。多個振子會使系統(tǒng)變得更混亂還是更穩(wěn)定？這其中是否存在全新的調(diào)控機理？
探索這些問題不僅需要在理論模型上進行拓展，更需要簡潔明了、沒有干擾的實驗體系。
天然生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中各種信號蛋白間彼此作用紛繁復(fù)雜，系統(tǒng)的各部分之間往往彼此干擾。在這樣的系統(tǒng)中，即便發(fā)現(xiàn)了某些雜亂的生物現(xiàn)象，科學(xué)家們也很難真正確定其具體原因。因此，需要構(gòu)建一個人工合成的振蕩系統(tǒng)，為探索復(fù)雜系統(tǒng)中的科學(xué)問題提供更優(yōu)的實驗平臺。
此前，研究團隊在釀酒酵母中構(gòu)建了基于人源NF-κB細胞信號系統(tǒng)的振蕩線路，及對這一振蕩線路的定量設(shè)計原理做了探討，并初步建立了相應(yīng)的數(shù)學(xué)模型。在該研究中，研究團隊在此前模型的基礎(chǔ)上，進一步提高該人工合成細胞信號系統(tǒng)的復(fù)雜度，使其能夠同時接受兩種外部信號，從而建立了一種能響應(yīng)雙信號的人工合成振蕩體系。研究團隊在此基礎(chǔ)上，建立了一種更加普適性的數(shù)學(xué)模型，對該人工合成信號系統(tǒng)收到兩種周期信號所的同步化效應(yīng)進行了理論預(yù)測和實驗驗證，該研究實現(xiàn)了在生命系統(tǒng)中研究周期信號的三元耦合問題（即2個周期性外部輸入信號與1個內(nèi)部周期性振蕩信號）。
歷時四年，揭秘多耦合協(xié)同現(xiàn)象
基于三體耦合系統(tǒng)并結(jié)合數(shù)學(xué)模型，研究團隊發(fā)現(xiàn)，雙重周期信號同時存在能夠顯著地提高內(nèi)外振蕩同步化的范圍、降低細胞群體振蕩動力學(xué)的差異、提高同步化細胞在群體中所占的比例。這些結(jié)果說明了外界兩種周期信號對系統(tǒng)的作用并不是簡單的線性疊加，而是以一種相互協(xié)同的形式產(chǎn)生作用。
“在復(fù)雜生物振蕩的科研探索中，雙輸入的耦合是一個全新的條件，以往并沒有科研團隊對此進行系統(tǒng)性的研究。我們通過近四年的不斷深入了解，逐漸發(fā)現(xiàn)該研究的關(guān)鍵可能在于相位組合的問題”，論文共同通訊作者、深圳先進院合成所研究員魏平表示。只有在外界周期信號以特定相位組合時才能產(chǎn)生明顯的正協(xié)同性。另一方面，這也意味著通過改變外界信號的相位組合能夠調(diào)控內(nèi)部振蕩的行為，并最終能夠調(diào)控基因表達。
“當然，將系統(tǒng)直接從只接收單信號改造成接收雙信號的系統(tǒng)同時保持其振蕩式的動力學(xué)特征，中間需要反復(fù)的推理和驗證，也是該項工作的難點之一�！蔽浩浇榻B。
本次研究同時在實驗和理論水平揭示了多耦合振蕩系統(tǒng)中的協(xié)同性現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)了這類系統(tǒng)中獨特的相位調(diào)控原理，拓寬了學(xué)界對于生物耦合振蕩系統(tǒng)的認識，以及對生物學(xué)中時間調(diào)控的理解。
魏平表示，研究中構(gòu)建的雙輸入人工合成振蕩系統(tǒng)，可為后續(xù)進一步探索多耦合振蕩中的基本問題提供穩(wěn)健、可靠的實驗平臺。這種從根本上理解生命系統(tǒng)設(shè)計原理的工作，為人工設(shè)計合成生命、理解復(fù)雜疾�。ㄈ缟�物鐘紊亂）的發(fā)生機理提供了重要的理論基礎(chǔ)。
哥本哈根大學(xué)玻爾研究所Mathias S. Heltberg博士（深圳先進院訪問學(xué)者）、北京大學(xué)定量生物學(xué)中心博士研究生姜源旭、中國科學(xué)院深圳先進院博士后范盈盈為文章共同第一作者。魏平研究員與Mogens H. Jensen教授為文章共同通訊作者。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cels.2023.04.001
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