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研究提出分而后合的脂質(zhì)體PROTAC策略
作者：刁雯蕙 來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，深圳灣實(shí)驗(yàn)室坪山生物醫(yī)藥研發(fā)轉(zhuǎn)化中心的李子剛、尹豐課題組，在《美國化學(xué)會志》發(fā)表最新研究成果，提出了一種脂質(zhì)體組裝形成的Liposome Split-and-Mix PROTAC（LipoSM-PROTAC）體系，該體系具有葉酸選擇性降解靶標(biāo)蛋白的功能。研究人員以雌激素受體蛋白（ERα）為模型，通過體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該體系具有顯著降解雌激素受體蛋白的效果。
蛋白水解靶向嵌合體技術(shù)（PROTAC）已成為新藥研發(fā)的新戰(zhàn)略，為疾病的治療提供了新方法。PROTAC技術(shù)具有靶向不可成藥靶點(diǎn)、高催化活性、克服耐藥性等優(yōu)勢。同時(shí)，在結(jié)構(gòu)上，PROTAC通常由合適的Linker連接結(jié)合靶蛋白、E3連接酶配體形成線性結(jié)構(gòu)，但這種線性結(jié)構(gòu)與對應(yīng)蛋白的結(jié)合效率較低。
基于傳統(tǒng)PROTAC僅能一一結(jié)合對應(yīng)蛋白的缺陷，研究人員另辟新徑，提出了分合（Split-and-Mix，SM）納米自調(diào)節(jié)平臺，可用于篩選投入組裝分子以及組裝分子的比例，驗(yàn)證結(jié)果表明SM-PROTAC可顯著降解雌激素受體蛋白等多個(gè)靶點(diǎn)蛋白，但是起效降解濃度較高。因此，迫切需要開發(fā)一種具有高效降解功能的其他載體的SM體系。
對此，研究人員進(jìn)一步提出了一種基于脂質(zhì)體的分合（Split-and-Mix）納米自調(diào)節(jié)平臺，命名為LipoSM-PROTAC，并且在生物學(xué)領(lǐng)域?qū)ζ鋺?yīng)用進(jìn)行了驗(yàn)證。
此外，為深入評估LipoSM-PROTAC平臺的生物學(xué)性能，研究人員以雌激素受體蛋白作為模型靶點(diǎn)，驗(yàn)證了其降解活性、降解機(jī)制以及可調(diào)比例的能力。通過流式細(xì)胞儀穿膜實(shí)驗(yàn)，作者驗(yàn)證了LipoSM-PROTAC平臺具備細(xì)胞選擇性攝取的特性，這為解決藥物在正常組織或細(xì)胞中引起的不良反應(yīng)提供了新的解決方案。
此外，實(shí)驗(yàn)還證明，作者成功開發(fā)了一種新型的高效藥物研發(fā)平臺，其起效濃度比多肽SM-PROTAC低50-100倍，同時(shí)具備葉酸選擇性遞送的特性，能夠精準(zhǔn)靶向特定細(xì)胞系，生物安全性能優(yōu)越，同時(shí)具備巨大的臨床轉(zhuǎn)化潛力，廣泛適用于多個(gè)生物應(yīng)用領(lǐng)域。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.3c05948
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