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肝臟再生的調(diào)控新機(jī)制
來源：生物探索
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
礦物粉塵誘導(dǎo)基因(MDIG)包含一個保守的JmjC結(jié)構(gòu)域，具有去甲基化組蛋白H3賴氨酸9三甲基化(H3K9me3)的能力。已有研究表明MDIG通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)變促進(jìn)細(xì)胞增殖。然而，它在肝臟再生中的作用尚未得到廣泛的研究。
2023年9月15日，四川大學(xué)曾勇及Chen Xiangzheng共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=39）在線發(fā)表題為“MDIG-mediated H3K9me3 demethylation upregulates Myc by activating OTX2 and facilitates liver regeneration”的研究論文，該研究表明MDIG介導(dǎo)的H3K9me3去甲基化通過激活OTX2上調(diào)Myc，促進(jìn)肝臟再生。RNA-seq分析顯示Myc是MDIG下游的關(guān)鍵效應(yīng)因子。然而，ATAC-seq發(fā)現(xiàn)，在MDIG消融的再生肝臟中，OTX2位點的染色質(zhì)可及性降低，而Myc位點的染色質(zhì)可及性不變。
從機(jī)制上講，MDIG通過在OTX2啟動子區(qū)域去甲基化H3K9me3來改變?nèi)旧�質(zhì)的可及性，從而允許轉(zhuǎn)錄。因此，轉(zhuǎn)錄因子OTX2在Myc啟動子區(qū)域的結(jié)合在MDIG缺陷肝細(xì)胞中減少，這反過來抑制了Myc的表達(dá)。相反的是，Myc通過調(diào)節(jié)MDIG啟動子活性來增強(qiáng)MDIG表達(dá)，形成一個維持肝細(xì)胞增殖的正反饋循環(huán)。
哺乳動物肝臟具有在幾周內(nèi)成功恢復(fù)肝臟質(zhì)量和功能到損傷前狀態(tài)的顯著能力，這通常被稱為肝臟再生。刺激后，剩余的靜止肝細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，并以高速率啟動有絲分裂以產(chǎn)生新細(xì)胞。多種信號分子調(diào)控肝臟再生過程中的細(xì)胞增殖。據(jù)報道，肝細(xì)胞中有超過100個基因在肝部分切除術(shù)(PH)后1小時內(nèi)被激活，這種基因表達(dá)的間歇性改變持續(xù)超過14天，直到完全重建正常的肝臟結(jié)構(gòu)。在遺傳基因和表觀遺傳基因的精確調(diào)控下，肝細(xì)胞的再生活性得以保持表型保真。然而，這一過程的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致再生失敗，肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)展。因此，了解控制成年肝細(xì)胞在靜止和再生之間轉(zhuǎn)換的機(jī)制將對確定人類肝臟疾病的治療靶點具有重要意義。
真核生物的DNA被高度組織和結(jié)構(gòu)成轉(zhuǎn)錄沉默的異染色質(zhì)和活躍的常染色質(zhì)常染色質(zhì)的活性區(qū)域以組蛋白修飾為特征，維持轉(zhuǎn)錄機(jī)制成分的通路并激活基因轉(zhuǎn)錄。然而，由組蛋白和DNA甲基化標(biāo)記的異染色質(zhì)損害了啟動子對轉(zhuǎn)錄因子的可及性，導(dǎo)致基因沉默。在哺乳動物中，組蛋白甲基化是一種重要的表觀遺傳修飾，與啟動子區(qū)域的基因抑制有關(guān)組蛋白可以在賴氨酸或ε-胺基團(tuán)中被單、二和三甲基化。例如，組蛋白3 (H3K9me3)的Lys 9的三甲基化已被確定為一種抑制性修飾，而組蛋白3 (H3K4me3)的Lys 4的三甲基化則是激活標(biāo)記H3K9me3主要由組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶Suv39h1催化，可被Jumonji家族蛋白擦除。通過保持緊密的異染色質(zhì)構(gòu)象，H3K9me3可以富集在被抑制基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(transcription start sites, TSS)，這與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。然而，H3K9me3在肝臟再生中的作用尚未明確，它高度參與了許多基因的動態(tài)和快速調(diào)控。
礦塵誘導(dǎo)基因(MDIG)首先在暴露于礦塵礦工的肺泡巨噬細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)在人早幼粒細(xì)胞白血病HL60細(xì)胞中，該基因也被發(fā)現(xiàn)是Myc轉(zhuǎn)錄調(diào)控的核蛋白，因此被命名為Mycinduced nuclear antigen 53 (mina53)。據(jù)報道，MDIG通過其氨基酸殘基中的JmjC結(jié)構(gòu)域?qū)�H3K9me3去甲基化至單甲基化狀態(tài)，這是大多數(shù)組蛋白去甲基化酶的特征基序。MDIG似乎是一種致癌基因，因為它的上調(diào)經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)與許多腫瘤的惡性有關(guān)，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺癌和HCC。從155例患者中收集的HCC樣本中，高達(dá)70%的樣本顯示MDIG過表達(dá)。MDIG在HCC細(xì)胞系中的沉默可顯著促進(jìn)H3K9me3在CDC6啟動子區(qū)域的富集，從而導(dǎo)致CDC6表達(dá)降低，抑制細(xì)胞周期進(jìn)展。此外，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，表觀遺傳密碼嵌入到靜止組織中，決定了再生所需的基因表達(dá)模式因此，作為一種作用于組蛋白的表觀遺傳修飾因子，MDIG可能參與調(diào)節(jié)肝臟再生，這值得進(jìn)行深入研究。
該研究確定MDIG是肝臟再生的關(guān)鍵表觀遺傳因子，觀察到MDIG表達(dá)迅速增加，同時PH后H3K9me3修飾總量顯著減少。肝臟特異性MDIG缺失顯著損害了70% PH或CCl4刺激后的肝臟再生。從機(jī)制上講，再生的MDIG缺陷肝細(xì)胞表現(xiàn)出細(xì)胞生長遲緩和細(xì)胞周期阻滯，至少部分是通過對OTX2啟動子區(qū)域的調(diào)控。MDIG缺失降低了OTX2的染色質(zhì)可及性，從而抑制了Myc的表達(dá)，從而抑制了肝臟再生的生物輸出�？傊�，該研究證明了MDIG通過調(diào)節(jié)組蛋白甲基化改變?nèi)旧�質(zhì)可及性在促進(jìn)肝臟再生中的重要作用，并為肝臟再生過程中的表轉(zhuǎn)錄組調(diào)控提供了有價值的見解。
文章來源“iNature”
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