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多產(chǎn)高產(chǎn)！二氧化碳制備糖類衍生物實(shí)現(xiàn)新突破
作者：刁雯蕙 來源：中國科學(xué)報(bào)
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二氧化碳“變”淀粉，二氧化碳“變”食用糖，二氧化碳還能“變”更多可能嗎？
繼2022年將二氧化碳還原合成葡萄糖和脂肪酸之后，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究團(tuán)隊(duì)在人工合成糖類衍生物領(lǐng)域取得又一重要突破。
12月5日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所研究員于濤團(tuán)隊(duì)與客座研究員Jay D. Keasling團(tuán)隊(duì)的最新研究成果發(fā)表于《自然—催化》。研究團(tuán)隊(duì)利用合成生物學(xué)和代謝工程手段開發(fā)的酵母細(xì)胞平臺，能夠?qū)⒍�氧化碳衍生的低碳化合物例如甲醇、乙醇、異丙醇等，轉(zhuǎn)化為糖及糖衍生物，包括葡萄糖、肌醇、氨基葡萄糖、蔗糖和淀粉。
二氧化碳合成的低碳化合物C1-3作為發(fā)酵原料，為微生物可持續(xù)生產(chǎn)食品及化學(xué)品提供了一種具有無限潛能的解決方案。該工作通過微生物細(xì)胞工廠實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)性的糖類衍生物生物合成，并驗(yàn)證了多底物利用到多產(chǎn)物合成的可能，并在研究中以葡萄糖為案例，通過代謝重構(gòu)和葡萄糖抑制調(diào)控，使其產(chǎn)量達(dá)到每升數(shù)十克。
深圳先進(jìn)院合成所副研究員湯紅婷、研究助理吳良煥、助理研究員郭姝媛為共同第一作者。 Jay D. Keasling、于濤為共同通訊作者。深圳先進(jìn)院為該成果第一單位。
構(gòu)建能“吃”多產(chǎn)的酵母工廠
農(nóng)業(yè)為社會提供食物和許多原材料，但目前面臨著巨大的挑戰(zhàn)。隨著人類活動(dòng)加劇，大量二氧化碳排放造成的全球氣候變化和環(huán)境問題，嚴(yán)重影響了全球經(jīng)濟(jì)和環(huán)境可持續(xù)發(fā)展。因此，開發(fā)一種經(jīng)濟(jì)可行且不占用可耕地就能將二氧化碳轉(zhuǎn)變成糖衍生食品和化學(xué)品的技術(shù)迫在眉睫。
在該研究中，團(tuán)隊(duì)首先通過分析酵母對不同低碳化合物的利用情況，構(gòu)建了更廣碳源范圍的酵母工廠�！耙簿褪钦f，我們拓寬了可利用的低碳原料譜，除了乙醇之外，釀酒酵母可利用乙二醇（C2）、異丙醇（C3）、丙酸（C3）和甘油為碳源進(jìn)行細(xì)胞生長和葡萄糖生產(chǎn)�！蔽恼峦ㄓ嵶髡哂跐�解釋，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的釀酒酵母可以通過“吃”更廣范圍的碳源原料，來合成糖類衍生物。
進(jìn)而，研究團(tuán)隊(duì)通過碳源的混合使用以及比例調(diào)控，進(jìn)一步提高了酵母細(xì)胞生長和葡萄糖產(chǎn)量。此外，通過工程畢赤酵母，能夠?qū)⒓状迹–1）高效的轉(zhuǎn)化為葡萄糖，其搖瓶產(chǎn)量可達(dá)到每升1.08克, 發(fā)酵罐產(chǎn)量達(dá)到了每升13.41克。
其次，研究團(tuán)隊(duì)以乙醇、甲醇、異丙醇和甘油為碳源，進(jìn)一步拓展了碳水化合物的多樣性，包括五碳糖、木糖、木糖醇、六碳糖化合物肌醇、氨基葡萄糖、二糖化合物蔗糖和多糖化合物淀粉。
“通過代謝工程手段和異源合成途徑的引入，獲得的工程酵母能成功的將低碳化合物轉(zhuǎn)化為單糖木糖、木糖醇、肌醇和氨基葡萄糖。其中肌醇和氨基葡萄糖的最高搖瓶產(chǎn)量分別達(dá)到了每升228.71毫克和每升69.99毫克�！蔽恼碌谝蛔髡邷�紅婷說。
除了單糖，研究人員還實(shí)現(xiàn)更高碳含量的二糖的合成。在該研究中，通過引入集胞藻的蔗糖合成途徑和強(qiáng)化內(nèi)源代謝流，獲得的工程菌株能高效的利用低碳化合物為碳源合成蔗糖，在此基礎(chǔ)上，通過表達(dá)蔗糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，實(shí)現(xiàn)了蔗糖的分泌生產(chǎn)，其搖瓶產(chǎn)量可達(dá)到每升1.17克，發(fā)酵產(chǎn)量可達(dá)到每升25.41克。
從低碳到高碳，糖類衍生物更高產(chǎn)
從低碳到高碳碳水化合物通路復(fù)雜，構(gòu)建從頭合成菌株存在一定的挑戰(zhàn)。
“在該研究中，我們還實(shí)現(xiàn)了在生活中方方面面都涉及到的淀粉的合成，其重要性不言而喻。”湯紅婷介紹，研究團(tuán)隊(duì)通過在酵母細(xì)胞內(nèi)引入兩條淀粉合成途徑和調(diào)控內(nèi)源糖原合成及降解途徑，打通了從低碳化合物合成了高碳化合物——淀粉的合成路徑，其搖瓶產(chǎn)量可達(dá)到每升341.59毫克。
既然實(shí)現(xiàn)了酵母工廠能“吃”多產(chǎn)，那么，如何讓工廠更高產(chǎn)呢？
對此，團(tuán)隊(duì)提供了以低碳化合物為碳源，高效生產(chǎn)高碳化合物的研究方法。雖然合成這些化合物需要引進(jìn)外源途徑，但其中樞代謝皆為糖異生途徑。為了有效的提高葡萄糖及其衍生物的產(chǎn)量，研究人員以葡萄糖為研究案例，在釀酒酵母中通過基因過表達(dá)和調(diào)控葡萄糖抑制效應(yīng)等手段，強(qiáng)化糖異生途徑來提高葡萄糖產(chǎn)量。
研究結(jié)果表明，調(diào)控葡萄糖抑制效應(yīng)能夠有效提高葡萄糖的產(chǎn)量，提高幅度近一倍，搖瓶產(chǎn)量達(dá)到每升4.27克，發(fā)酵罐產(chǎn)量為每升18.28克。這不僅為葡萄糖及其衍生物的產(chǎn)量提高提供示例，該研究構(gòu)建的葡萄糖合成菌株也為進(jìn)一步研究葡萄糖抑制效應(yīng)提供了平臺。
糖類、脂肪酸、蛋白質(zhì)是人類三大基本營養(yǎng)物質(zhì)。近些年，單細(xì)胞蛋白逐漸成為蛋白質(zhì)的重要來源與研究熱點(diǎn)。在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的工程酵母的蛋白含量約達(dá)到了細(xì)胞干重的50%，未來該技術(shù)有望以低碳原料實(shí)現(xiàn)糖類衍生物的高效產(chǎn)出，同時(shí)還能實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞蛋白的副產(chǎn)，單細(xì)胞蛋白具有高水平的必需氨基酸，是潛在替代人類、動(dòng)物和魚類飲食中的傳統(tǒng)蛋白質(zhì)來源。
一直以來，深圳先進(jìn)院研究團(tuán)隊(duì)始終致力于利用合成生物學(xué)方法，解決可持續(xù)制造、綠色能源的生物存儲與糧食安全等重大問題。于濤表示，“本次研究實(shí)現(xiàn)了制備糖類衍生物產(chǎn)量的提升，未來我們希望能夠進(jìn)一步推動(dòng)鏈條式、規(guī)模化實(shí)現(xiàn)二氧化碳的綠色轉(zhuǎn)化與利用，將糖類衍生物的產(chǎn)量能夠達(dá)到工業(yè)化應(yīng)用的級別”。
該研究利用新一代生物制造技術(shù)構(gòu)建微生物細(xì)胞工廠，將二氧化碳衍生的甲醇等低碳化合物轉(zhuǎn)化為更高價(jià)值的糖類淀粉等糖類衍生物，有助于豐富基于可再生能源驅(qū)動(dòng)的農(nóng)業(yè)新范式。通過生物技術(shù)開發(fā)與研究推進(jìn)糧食、化工品的生產(chǎn)，促進(jìn)“雙碳”目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)。
相關(guān)論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41929-023-01063-7
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