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中國科學家揭示大腦“快樂荷爾蒙”的運輸機制
作者：倪思潔 來源：中國科學報
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12月12日，中國科學院物理研究所、北京凝聚態(tài)物理國家研究中心和中國科學院生物物理研究所團隊合作，通過冷凍電鏡單顆粒技術解析了單胺轉運蛋白VMAT2多種狀態(tài)的高分辨結構，詳細解釋了單胺神經(jīng)遞質(zhì)的被轉運到囊泡中的過程，相關成果發(fā)表于《自然》。
神經(jīng)遞質(zhì)是一類可傳遞信號的化學物質(zhì)，在諸如情緒、記憶、生長發(fā)育和藥物成癮等多種神經(jīng)活動中發(fā)揮重要作用，例如，多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)被稱為“快樂荷爾蒙”。
如果把大腦比作城市，物質(zhì)信息的傳遞通過一條條“神經(jīng)元高速公路”完成，那么，囊泡就如同卡車一樣滿載“神經(jīng)遞質(zhì)貨物”，而VMAT2就相當于卡車自帶的“貨物起重機”。如果沒有VMAT2，卡車將會白跑一趟甚至罷工，最終導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放不足，引發(fā)一系列單胺缺乏癥狀和疾病，包括發(fā)育遲緩、運動障礙、抑郁癥、亨廷頓舞蹈癥等疾病。
中國科學院物理研究所特聘研究員、論文通訊作者之一姜道華介紹，目前，VMAT2是高血壓、亨廷頓舞蹈癥等運動障礙、精神性焦慮疾病臨床治療藥物的靶點，如利血平、丁苯那嗪是兩種經(jīng)典的VMAT2抑制劑。盡管許多研究揭示了VMAT2的生物學和藥理學性質(zhì)，但是對于VMAT2的底物轉運機制及藥物分子的抑制機制仍不清楚。
此次發(fā)表的研究成果基于冷凍電鏡單顆粒技術，重構出囊泡單胺轉運蛋白VMAT2處于不同構象的高分辨率結構。
中國科學院生物物理所研究員、論文通訊作者之一趙巖介紹，VMAT2分子量僅為56千道爾頓，利用冷凍電鏡解析如此小的膜蛋白非常困難。為了解決這個難題，研究團隊通過篩選融合蛋白位點，成功得到性質(zhì)更加穩(wěn)定、分子量增大的VMAT2樣品，最終成功通過冷凍電鏡手段計算并重構出VMAT2與三種不同藥物分子及底物5-羥色胺結合的近原子分辨率結構。
結構分析表明，獲得的電鏡結構處于胞質(zhì)朝向、閉塞狀態(tài)及囊泡腔朝向的不同構象，代表了VMAT2完整轉運循環(huán)中的三種典型構象。結合功能實驗及分子動力學模擬，研究團隊提出了VMAT2的一種底物轉運機制，即一個質(zhì)子通過與底物競爭結合來促進底物釋放，另一個質(zhì)子通過中央腔內(nèi)部的氫鍵網(wǎng)絡來驅(qū)動構象轉換。
該研究為理解VMAT2的底物識別、藥物抑制、質(zhì)子耦合轉運過程等分子機制提供了重要的結構基礎；為開發(fā)靶向VMAT2的構象特異性以及亞型特異性藥物提供了重要的結構信息。同時，該研究中解析VMAT2的方法能夠應用于其他小型膜蛋白，將促進膜轉運蛋白和其他小蛋白的電鏡結構解析。
中國科學院物理研究所博士生武迪、生物物理所博士生陳琦浩及于卓亞、北京望石智慧黃博、北京大學現(xiàn)代農(nóng)業(yè)研究院趙珺為本文共同第一作者。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06926-4
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