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溶瘤病毒療法在后期試驗(yàn)中獲得罕見(jiàn)成功
作者：李惠鈺 來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
溶瘤病毒療法曾被吹捧為癌癥治療的下一個(gè)重大事件，但它一直令人失望，不停地在臨床試驗(yàn)中失敗。不過(guò)，近日，這種非傳統(tǒng)癌癥療法在一項(xiàng)小型3期臨床試驗(yàn)初步結(jié)果中顯示出積極的療效。數(shù)據(jù)顯示，美國(guó)CG Oncology公司開(kāi)發(fā)的一種溶瘤病毒消除了66名對(duì)主流治療無(wú)效的膀胱癌癥患者中64%的腫瘤。
不過(guò)，該臨床研究隨訪期僅為6個(gè)月，還需要進(jìn)行更多研究。但美國(guó)路易斯安那州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的外科腫瘤學(xué)家Omeed Moaven表示，即使是第三階段的陽(yáng)性結(jié)果也足以“撼動(dòng)溶瘤病毒的世界”。如果這些早期數(shù)據(jù)中顯示的前景得到證實(shí)，這種溶瘤病毒可能成為美國(guó)第二種獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的病毒，這將是一個(gè)里程碑，對(duì)目前正在進(jìn)行的數(shù)十項(xiàng)其他試驗(yàn)來(lái)說(shuō)是個(gè)好兆頭。試驗(yàn)成功也將證明設(shè)計(jì)病毒對(duì)腫瘤進(jìn)行免疫攻擊而不僅僅是直接攻擊惡性細(xì)胞的策略是正確的。
美國(guó)亞利桑那州立大學(xué)的病毒學(xué)家Grant McFadden說(shuō)，這些病毒通常是良性變種，如單純皰疹病毒和腺病毒，經(jīng)過(guò)修飾使其更安全、更有效，可以在腫瘤細(xì)胞中繁殖，但不能在健康細(xì)胞中繁殖。
病毒劑量在動(dòng)物研究中效果很好，有時(shí)達(dá)到100%的治愈率。但經(jīng)過(guò)70多年在世界各地的臨床試驗(yàn)，只有一種針對(duì)晚期黑色素瘤的改良型單純皰疹病毒1型（HSV1）T-VEC表現(xiàn)良好，足以獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)。其他3種溶瘤病毒在美國(guó)以外的國(guó)家也獲得了批準(zhǔn)，最近一種治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物于2021年在日本獲得批準(zhǔn)。
加拿大阿爾伯塔大學(xué)的病毒學(xué)家Mary Hitt列舉了臨床試驗(yàn)失敗的原因——起初，每個(gè)人都擔(dān)心不安全，因此，許多試驗(yàn)使用的是虛弱的病毒，效果不佳。另一個(gè)問(wèn)題是研究人員不了解溶瘤病毒是如何工作的。
美國(guó)匹茲堡大學(xué)的免疫學(xué)家Greg Delgoffe說(shuō)，科學(xué)家曾認(rèn)為“這些病毒是直接殺死腫瘤細(xì)胞的靈丹妙藥”。但通過(guò)動(dòng)物研究和對(duì)臨床試驗(yàn)中接受治療的患者腫瘤樣本的分析，研究人員意識(shí)到病毒本身能消滅相對(duì)較少的腫瘤細(xì)胞。相反，溶瘤病毒會(huì)刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥，吸引T細(xì)胞等抗癌戰(zhàn)士，破壞保護(hù)腫瘤的防御。
許多公司現(xiàn)在正試圖將溶瘤病毒轉(zhuǎn)化為治療方法，90多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試或即將開(kāi)始。CG Oncolog開(kāi)發(fā)的一種無(wú)害的腺病毒就是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)者。該公司為其配備了一種基因，可以刺激受感染的癌細(xì)胞產(chǎn)生免疫刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞的攻擊。
在第三階段的試驗(yàn)中，這種病毒在沒(méi)有擴(kuò)散到器官肌肉壁的癌癥患者身上進(jìn)行了測(cè)試。治療開(kāi)始后，醫(yī)生每3個(gè)月對(duì)參與者進(jìn)行一次評(píng)估。76%的患者在一次或多次檢查中都無(wú)法檢測(cè)到腫瘤，其中74%的患者腫瘤至少6個(gè)月內(nèi)沒(méi)有復(fù)發(fā)。
其他候選溶瘤病毒也可能很快就會(huì)有機(jī)會(huì)。例如，美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院的神經(jīng)外科醫(yī)生E.Antonio Chiocca和同事正在測(cè)試一種工程化的HSV1對(duì)抗膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，這種膠質(zhì)瘤通常在不到兩年時(shí)間內(nèi)導(dǎo)致患者死亡。Chiocca團(tuán)隊(duì)使用了一種基因恢復(fù)的病毒版本，被設(shè)計(jì)成只在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中啟動(dòng)。研究人員在一項(xiàng)針對(duì)41名腫瘤復(fù)發(fā)的患者的1期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，這種版本是安全的。該病毒還允許T細(xì)胞侵入腫瘤�？茖W(xué)家在《自然》報(bào)道稱，進(jìn)入的T細(xì)胞越多，患者存活的時(shí)間就越長(zhǎng)。
改善溶瘤病毒的另一個(gè)途徑是將其與其他免疫療法或化療和放療相結(jié)合。檢查點(diǎn)抑制劑是顯而易見(jiàn)的合作伙伴，因?yàn)樗鼈冏璧K了腫瘤關(guān)閉T細(xì)胞的機(jī)制。此前報(bào)道的一項(xiàng)1期試驗(yàn)中，美國(guó)丹娜法伯癌癥研究院的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家Ann Silk和團(tuán)隊(duì)給患有黑色素瘤的患者服用檢查點(diǎn)抑制劑派姆單抗和柯薩奇病毒，這種病毒通常會(huì)導(dǎo)致兒童出現(xiàn)輕微的呼吸道癥狀。約47%的患者腫瘤縮小，而在單獨(dú)使用派姆單抗的試驗(yàn)中，這一比例為42%。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06623-2
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