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急性排斥反應(yīng)是異種移植長期存活的關(guān)鍵性障礙
作者：張思瑋,闞宇軒   來源：中國科學(xué)報(bào)
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據(jù)國外媒體報(bào)道，美國麻省總院于3月16日實(shí)施一例臨床異種腎移植，患者術(shù)后恢復(fù)良好，已于美國當(dāng)?shù)貢r(shí)間4月3日下午出院。
“這是全球第一例接受基因編輯豬的器官移植走出院的病人�！比A中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所長江學(xué)者特聘教授陳忠華在接受《中國科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示。
器官短缺是全世界共同面臨的難題，在我國尤為嚴(yán)重，其中最為突出的表現(xiàn)就是腎臟。人的腎臟固然是最好的移植器官，但來源十分有限。
近年來，科學(xué)家一直不斷尋求人工器官以外的終極性解決方案。隨著基因編輯技術(shù)的進(jìn)步和完善，喚醒了沉睡了30多年的臨床異種移植研究。特別是近三年來，國內(nèi)外總共檢索到10例腦死亡遺體用于異種器官移植的亞臨床研究案例報(bào)道和3例臨床嘗試性應(yīng)用報(bào)道。
“這些研究預(yù)示新一輪異種移植研究時(shí)代的到來�！标愔胰A總結(jié)道。
異種移植新研究時(shí)代已經(jīng)到來
據(jù)陳忠華介紹，由海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所和四川中科奧格三家研究機(jī)構(gòu)組成的專家團(tuán)隊(duì)（團(tuán)隊(duì)成員包括海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院王毅教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所陳剛教授、郭暉教授、中科奧格首席科學(xué)家潘登科教授等40余人），他們在多年、大量豬到猴的異種腎移植實(shí)驗(yàn)研究工作基礎(chǔ)之上，嚴(yán)格按照國家衛(wèi)生健康委員會和器官移植發(fā)展基金會制定的＂鼓勵(lì)研究，審慎發(fā)展＂的專家共識，分別于2022年底和2023年中成功完成了2例基因編輯豬到腦死亡器官捐獻(xiàn)后遺體的異種腎移植亞臨床研究，觀察期長達(dá)12天。
研究顯示，第一觀察期（Phase I，1-6天），現(xiàn)有的多基因組合編輯策略完全能夠克服異種移植特有的超急排斥反應(yīng)。腦死亡遺體的移植腎功能完全可以恢復(fù)到正常水平，包括維持正常的肌酐清除、產(chǎn)生足夠仍尿量和維持水及電解質(zhì)平衡。超聲血液動力學(xué)顯示移植腎血液循環(huán)良好�！安贿^，若采用目前臨同種腎移植常規(guī)的免疫抑制治療方案，則不能完全克服第二觀察期（Phase II，7-12天）中逐步出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)。” 陳忠華解釋稱，包括抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（ABMR）和細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（TCMR），其中還有NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的參與。這提示，超急排斥反應(yīng)克服之后，逐步呈現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)仍然是異種移植長期存活的關(guān)鍵性障礙。值得我們進(jìn)一步探索和研究。
陳忠華表示，上述國內(nèi)外系列性、原創(chuàng)性研究工作總體上已經(jīng)構(gòu)成一座真正意義上的醫(yī)學(xué)史里程碑。
嚴(yán)肅的科學(xué)研究，不能一哄而上
采訪中，記者了解到，該項(xiàng)目于2021立項(xiàng)，并組織召開了全國倫理學(xué)專家參與的現(xiàn)場認(rèn)證會，并獲得院倫理委員會的批準(zhǔn)。從2021年到2023年，該團(tuán)隊(duì)從200多例真實(shí)器官捐獻(xiàn)者中間篩選出2例，其直系親屬同意在當(dāng)事人完成捐獻(xiàn)器官后，其遺體參與異種移植前沿性研究。研究獲得直系親屬的書面知情同意。
“捐獻(xiàn)者和家屬，他們才是真正推動重大醫(yī)學(xué)進(jìn)步的幕后英雄�！� 陳忠華補(bǔ)充說，器官捐獻(xiàn)嚴(yán)格按照腦死亡標(biāo)準(zhǔn)及流程進(jìn)行。經(jīng)過多次、反復(fù)判定，確認(rèn)腦死亡，然后實(shí)施器官捐獻(xiàn)。兩例所捐出的4個(gè)腎臟，成功移植給4位終末期腎臟病患者。一年多來，這4位病人腎功能均處于正常水平。整個(gè)器官捐獻(xiàn)、獲取和分配環(huán)節(jié)，嚴(yán)格按照國家標(biāo)準(zhǔn) 并通過COTRS系統(tǒng)實(shí)施。異種移植研究盡量不影響、不干擾正常的器官捐獻(xiàn)。
 “并且，醫(yī)用豬管理、腎臟切除、移植手術(shù)、術(shù)后觀察等相關(guān)操作，均在獨(dú)立于醫(yī)院主體建筑群以外的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心大樓中實(shí)施。該建筑其中有一層樓專為防止異種移植人畜共患疾病而設(shè)計(jì)建造。實(shí)驗(yàn)過程中嚴(yán)格按照國家傳染病防治法二類傳染病防治標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施封閉式管理。所有生物垃圾予封閉運(yùn)輸與焚燒�！� 陳忠華特別強(qiáng)調(diào)。
談到研究的困難與局限性，陳忠華直言，維持腦死亡遺體，尤其是器官捐獻(xiàn)和異種器官移植以后遺體的血液動力學(xué)穩(wěn)定，是相當(dāng)困難和復(fù)雜的醫(yī)療活動。此項(xiàng)研究觀察持續(xù)了12天，展示了現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)的進(jìn)步。不過，由于腦死亡遺體不可能長期維持在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室中，因此，研究觀察時(shí)間非常受限。而且可獲得的案例也極其稀少，不可能大規(guī)模實(shí)施。腦死亡遺體在病理、生理上很多都與正常人不同，其研究結(jié)果不能完全解讀為與臨床當(dāng)關(guān)。但即便如此，遺體仍然保持排斥異種器官的免疫應(yīng)答能力。這也是該研究首次觀察到的現(xiàn)象。
“異種移植是一個(gè)長期探索過程，防止一哄而上的跟風(fēng)�！� 陳忠華透露，因嚴(yán)格遵守科學(xué)研究的基本原則和規(guī)范，此前該團(tuán)隊(duì)一直堅(jiān)持在研究期間不對外發(fā)部任何新聞?lì)愊�息。新一輪異種移研究和臨床試應(yīng)用仍有很多問沒有真正解決。美國同行在勇于探索，敢于創(chuàng)新上的智慧和勇氣值得我們敬佩和學(xué)習(xí)。
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