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超聲控制的細(xì)胞“生物炸彈”精準(zhǔn)攻擊腫瘤
作者：胡璇子   來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)  
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
在抗擊癌癥的長(zhǎng)期戰(zhàn)斗中，科研人員一直在追求一種理想的治療方法，既能夠精準(zhǔn)消滅腫瘤細(xì)胞，又不損害健康組織。
華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、上海市調(diào)控生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授葉海峰團(tuán)隊(duì)近期的一項(xiàng)研究成果讓人們離實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)更近了一步。他們提出了一種創(chuàng)新的腫瘤治療手段——利用超聲波控制的細(xì)胞“生物炸彈”，對(duì)腫瘤發(fā)起精準(zhǔn)攻擊。4月11日，相關(guān)成果發(fā)表于Cell Reports Medicine。
隨著合成生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，一種智能微生物遞送系統(tǒng)應(yīng)運(yùn)而生，為癌癥等疾病的精準(zhǔn)治療帶來(lái)新希望。這些智能微生物如同微型藥物工廠，能夠針對(duì)人體內(nèi)的炎癥、感染和腫瘤等特定狀況，感應(yīng)預(yù)設(shè)的信號(hào)輸入，并精確地作出響應(yīng)。
值得一提的是，一些微生物對(duì)腫瘤組織具有天然親和力，可在低氧、高酸、免疫抑制的腫瘤微環(huán)境中趨向定殖，并具有天然的抑制腫瘤效果，因此成為抗腫瘤藥物遞送的理想載體。然而，現(xiàn)有技術(shù)中，藥物蛋白的表達(dá)往往是持續(xù)不斷的，這不僅可能抑制微生物自身的生長(zhǎng)，還可能對(duì)人體健康組織造成不良影響。此外，傳統(tǒng)的藥物遞送方法缺乏精確控制，難以達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療的要求。
對(duì)此，葉海峰團(tuán)隊(duì)在最新研究中提出了解決方案，采用了一種新戰(zhàn)術(shù)——聲遺傳學(xué)，即利用超聲波控制細(xì)胞行為。
作為一種廣泛應(yīng)用于臨床診斷與治療的安全手段，超聲波在這項(xiàng)研究中被賦予了新使命。研究人員巧妙利用超聲波的非侵入性、深層組織穿透性以及時(shí)空特異性特點(diǎn)，開(kāi)發(fā)了一種超聲調(diào)控的基因表達(dá)系統(tǒng)（SINGER）。該系統(tǒng)依賴(lài)于一種溫敏型轉(zhuǎn)錄抑制因子TlpA39，能夠響應(yīng)超聲波引發(fā)的微小溫度變化，精準(zhǔn)啟動(dòng)特定基因的表達(dá)。
他們還展示了一種新型的聲遺傳學(xué)控制的定制化細(xì)菌，在超聲波的刺激下，攜帶SINGER系統(tǒng)的工程細(xì)菌能夠局部升溫到39攝氏度，精確啟動(dòng)特定基因的高效表達(dá)。這意味著，超聲波能夠讓工程細(xì)菌“聽(tīng)話(huà)”地在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)和地點(diǎn)分泌治療蛋白，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤治療藥物表達(dá)和釋放的精準(zhǔn)控制。這種時(shí)空可控的調(diào)控機(jī)制確保了治療效果直接針對(duì)腫瘤細(xì)胞，同時(shí)最大程度地保護(hù)了健康細(xì)胞不受傷害。
工程細(xì)菌通過(guò)瘤內(nèi)注射或靜脈注射的方式遞送到體內(nèi)，可以選擇性地在腫瘤缺氧和壞死區(qū)域定殖與增殖。在超聲波的精確控制下，這些“生物炸彈”在腫瘤內(nèi)部被激活，原位表達(dá)釋放出治療藥物，有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)，甚至能夠徹底清除腫瘤。
在多種小鼠腫瘤模型中，這種超聲調(diào)控的工程細(xì)菌展現(xiàn)出了顯著的抗腫瘤效果。通過(guò)瘤內(nèi)直接注射或血液輸送，工程細(xì)菌能夠精確定位到腫瘤區(qū)域，并在超聲波的誘導(dǎo)下，在腫瘤核心區(qū)域釋放能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的Azurin蛋白等強(qiáng)效抗癌蛋白，直接殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，研究人員還探索了聯(lián)合使用Azurin和免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-L1 nb的治療策略，發(fā)現(xiàn)該策略不僅引發(fā)了腫瘤細(xì)胞的凋亡，還激活了身體的免疫系統(tǒng)，從而達(dá)到了雙重抗癌效果。
SINGER系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)不僅為癌癥治療提供了新思路，其高度的模塊化和兼容性也使得這項(xiàng)技術(shù)有望應(yīng)用于多種疾病的治療。將來(lái)人們或許能利用這種超聲控制的微生物療法治療代謝性疾病、炎癥性疾病或感染性疾病，為患者提供更加個(gè)性化、非侵入性的治療方案。
盡管當(dāng)前技術(shù)仍面臨著向深部或轉(zhuǎn)移性腫瘤更精確遞送的挑戰(zhàn)，但隨著研究的深入和相關(guān)技術(shù)的完善，超聲控制的工程細(xì)菌療法有望開(kāi)辟精準(zhǔn)醫(yī)療的新天地，為患者提供更精準(zhǔn)、更安全的治療選擇。在不久的將來(lái)，超聲控制的細(xì)胞“生物炸彈”有望成為抗擊腫瘤的有力武器，為廣大癌癥患者帶來(lái)新的曙光。
華東師范大學(xué)2023屆博士畢業(yè)生高天、2022級(jí)博士研究生牛靈雪和2023屆博士畢業(yè)生武鑫為論文共同第一作者。葉海峰和華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副研究員管寧子為論文共同通訊作者。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101513
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