[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-5-10] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

黑色素濃縮激素受體家族配體識(shí)別及受體激活機(jī)制被揭示
作者：江慶齡   來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所  
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5月7日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)/趙麗華團(tuán)隊(duì)利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了黑色素濃縮激素（MCH）激活的人源黑色素濃縮激素受體MCHR1偶聯(lián)Gi以及MCHR2偶聯(lián)Gq的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，為配體識(shí)別和受體激活提供了更深入的理解，為針對(duì)MCHRs的藥物設(shè)計(jì)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞—發(fā)現(xiàn)》。
MCH系統(tǒng)被認(rèn)為是肥胖、抑郁和睡眠障礙等疾病的有希望的治療靶點(diǎn)，但目前在研究的一些MCHR1拮抗劑特異性較差，臨床上尚未有針對(duì)該受體的藥物，全面了解MCH受體激活的結(jié)構(gòu)機(jī)制至關(guān)重要。 
研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)分析、突變和功能測(cè)定，驗(yàn)證了MCHR1和MCHR2中配體結(jié)合位點(diǎn)，揭示了MCH的Cys6和Cys17形成的發(fā)夾結(jié)構(gòu)在配體-受體結(jié)合口袋中的保守性，發(fā)現(xiàn)MCH中LGRVY核心基序的中心精氨酸對(duì)觸發(fā)受體激活和下游信號(hào)級(jí)聯(lián)起到了關(guān)鍵作用。 
此外，研究團(tuán)隊(duì)借助AlphaFold2預(yù)測(cè)了受體的非激活構(gòu)象以及MCH-MCHRs-G蛋白復(fù)合物的激活構(gòu)象，并與冷凍電鏡結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比。AlphaFold2準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了整體結(jié)構(gòu)，但它在預(yù)測(cè)配體的精確構(gòu)象以及受體結(jié)構(gòu)域和G蛋白構(gòu)象中存在一定差異。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41421-024-00679-8 
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