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遺傳性全面性癲癇病因及致病機理獲揭示
作者：朱漢斌   來源：中國科學報  
6月14日，廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院神經(jīng)致病基因與離子通道病教育部重點實驗室教授石奕武團隊首次報道了去泛素化酶基因USP25雜合變異導致遺傳性全面性癲癇（GGE）及其機理。這是該實驗室發(fā)現(xiàn)的第9個新的人類疾病致病基因。相關成果發(fā)表于《腦》（BRAIN）。
GGE是臨床上一種常見的癲癇類型，但其病因及致病機理不清楚。去泛素化酶參與蛋白翻譯后修飾，在細胞凋亡、DNA損傷修復、囊泡運輸和突觸可塑性發(fā)揮作用。去泛素化酶包括7個亞家族，其中泛素特異性蛋白酶（ubiquitin specific protease，USPs）為成員最多的亞家族，共有58個成員，大多數(shù)成員與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關系不明確。
USP25基因位于人類第21號染色體，編碼泛素特異性蛋白酶25，具有特異的酶活性自我抑制的四聚體結構，參與調節(jié)細胞內蛋白質的降解和信號轉導，目前該基因變異與包括癲癇在內的人類疾病之間的關系尚不清楚。
該研究對319例原因不明的全面性癲癇患者進行三人組全外顯子測序（Trio-WES），運用廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院教授廖衛(wèi)平建立的新的候選基因篩查方法，在5個不相關的GGE家庭中發(fā)現(xiàn)USP25基因5個變異，其中2個為新生變異和3個為疾病共分離變異，累及8名個體，提示USP25基因為GGE新的候選基因。進一步研究發(fā)現(xiàn)，USP25基因的時空表達與患者的起病年齡及全面性發(fā)作特點一致、Usp25敲除小鼠癲癇易感性增加、變異導致USP25表達、定位及結構改變及小鼠神經(jīng)元興奮性增高，從臨床、基因和變異的層面證實USP25是遺傳性全面性癲癇新的致病基因。
該研究對癲癇的診斷和精準治療有重要意義，也為癲癇致病機制的研究提供了新的探索方向。
相關論文信息：https://doi.org/10.1093/brain/awae191
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