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研究發(fā)現(xiàn)CD137激動劑JNU-0921有效縮小腫瘤作用
作者：朱漢斌    來源：中國科學報
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暨南大學生命科學技術學院生化系教授陳良/副研究員周倩團隊和暨南大學藥學院研究員丁克合作，開發(fā)出新型CD137小分子激動劑JNU-0921用于腫瘤免疫治療。據(jù)介紹，JNU-0921是全球范圍內(nèi)首個CD137小分子藥物。相關成果近日發(fā)表于《科學進展》（Science Advances）。
“該研究報道了首個CD137小分子激動劑JNU-0921的開發(fā)及其在腫瘤免疫治療中的作用機制。”論文共同通訊作者陳良表示，JNU-0921通過激活CD137的信號傳導，有效增強細胞毒性CD8+T細胞（CTL）的效應和記憶功能（順式作用）；JNU-0921還通過增強TH1功能增強CTL的抗腫瘤活性，同時大大減弱Treg對CTL的抑制功能（統(tǒng)稱為反式作用）。
CD137（也稱為4-1BB/TNFRSF9）是一種20世紀80年代末發(fā)現(xiàn)的膜糖蛋白，屬于參與細胞活化和存活的28種其他受體家族。CD137激動性抗體已被證實可以通過激活T細胞來達到抗腫瘤的作用。目前尚無CD137小分子/抗體激動劑藥物被批準上市。
為此，陳良團隊研發(fā)出能同時識別人和小鼠CD137蛋白的小分子激動劑JNU-0921，并利用小鼠模型評價該藥物的體內(nèi)藥效、毒性和藥理機制；JNU-0921作為一個小分子藥物，相對于蛋白類藥物具有較高的組織穿透能力，對人類的抗原性低，制造/運輸/存儲相關的成本低，病人服用方便等突出優(yōu)點。
研究團隊建立高通量篩選體系，鑒定出美國食品藥品管理局批準的老藥阿塔盧綸（Ataluren，記為AT）具有CD137激動劑的特性，但AT激活CD137的能力弱，特異性不強。他們對AT的化學結構進行了系統(tǒng)優(yōu)化，得到了高效、高特異性的CD137激動劑JNU-0921。JNU-0921通過直接與CD137的胞外結構域結合，促進CD137的多聚化激活。
團隊進一步闡明了JNU-0921的藥理機制：一方面，JNU-0921增強CD8＋T細胞的效應及記憶功能；另一方面，JNU-0921能通過促進Th1細胞的輔助功能，同時大大減弱Treg細胞對CTL的抑制。通過上述的順式和反式作用增強CD8＋T細胞的抗腫瘤能力。JNU-0921結合并激活CD137信號傳導機理的闡明，為藥學界開發(fā)CD137的小分子激動劑打開了一個全新的局面，為CD137激動劑用于臨床奠定了理論基礎。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.adp8647
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