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香港大學(xué)研究揭示防癌新靶點
作者：宋書扉,馮麗妃      來源：中國科學(xué)報
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香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院教授陳英偉和醫(yī)學(xué)院教授馬海騰研究團隊在防治癌癥領(lǐng)域取得重要突破，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)在預(yù)防染色體斷裂和癌癥發(fā)生過程中的重要作用。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《核酸研究》。
在人體細胞分裂過程中，DNA必須準(zhǔn)確復(fù)制并平等分配到新的細胞中。2007年，瑞士巴塞爾大學(xué)教授Erich Nigg和英國紐卡斯特大學(xué)教授Ian Hickson團隊首次發(fā)現(xiàn)了一種被稱為超細DNA橋的存在。這是一種由兩個姐妹染色單體在分離張力下形成的長而細的DNA線，如果這些DNA橋不能被正確處理，最終會斷裂并在子細胞中造成DNA損傷，引發(fā)嚴(yán)重的遺傳問題。
“這些DNA線可以被認為是纏結(jié)我們遺傳物質(zhì)的‘隱形敵人’。”陳英偉介紹道。2023年，陳英偉團隊利用基因組編輯技術(shù)CRISPR/Cas9對橋結(jié)合蛋白RIF1的作用機制進行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，RIF1蛋白在防止雙鏈DNA橋轉(zhuǎn)化為更容易斷裂的單鏈DNA方面發(fā)揮著重要作用，當(dāng)細胞缺乏RIF1時，DNA橋更容易斷裂，導(dǎo)致DNA損傷和微核形成增加。
在此基礎(chǔ)上，研究團隊又聚焦另一種橋結(jié)合蛋白——PICH蛋白開展進一步研究，發(fā)現(xiàn)它就像一個“雷達”系統(tǒng)，能夠探測并幫助解決這些超細DNA橋。他們揭示了PICH蛋白缺失或功能異常會帶來一系列嚴(yán)重后果：細胞會出現(xiàn)DNA斷裂、微核形成等嚴(yán)重的遺傳損傷，并激活細胞應(yīng)急反應(yīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細胞死亡。
具體而言，PICH不同程度的功能異常會造成不同程度的損害——突變的PICH蛋白只能提供部分保護，而完全失活的PICH則無法分解DNA橋，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的遺傳損傷；更重要的是，當(dāng)PICH缺失時，DNA橋的斷裂會導(dǎo)致非著絲粒區(qū)域更容易發(fā)生遺傳錯誤，引發(fā)危險的染色體重排，這正是癌癥的重要特征之一。
研究團隊進一步揭示PICH蛋白通過兩個關(guān)鍵機制保護人類DNA：首先，它協(xié)助拓撲異構(gòu)酶IIα解開DNA線；其次，它與BLM解旋酶蛋白協(xié)同工作，將纏繞的DNA線轉(zhuǎn)化為更容易處理的形式。這兩種作用共同確保DNA線能夠被正確分解，從而預(yù)防可能導(dǎo)致癌癥的遺傳錯誤。
“我們的研究揭示了PICH蛋白在細胞分裂過程中保護DNA不受損傷的重要性�！标愑�偉教授表示，“通過了解PICH的工作機制，我們可以探索治療結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌等與染色體不穩(wěn)定性密切相關(guān)的癌癥的新方法。"
馬海騰補充說：“新一代測序技術(shù)是檢測癌癥等疾病中基因組不穩(wěn)定性的有力工具。在本研究中，我們運用這一技術(shù)識別了PICH蛋白缺失細胞中的突變，證實了其在發(fā)現(xiàn)遺傳錯誤中的有效性。與陳教授的這次富有成效的合作也凸顯了科學(xué)研究中團隊協(xié)作的重要性�！�
這項研究揭示了PICH蛋白在維持人類遺傳物質(zhì)完整性方面的關(guān)鍵作用。通過深入了解PICH的工作機制，科研人員可以探索針對性的治療方案，為預(yù)防和治療癌癥等由遺傳不穩(wěn)定引起的疾病開辟新的途徑。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1093/nar/gkae1249
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