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香港大學(xué)研究揭示防癌新靶點(diǎn)
作者：宋書扉,馮麗妃      來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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香港大學(xué)生物科學(xué)學(xué)院教授陳英偉和醫(yī)學(xué)院教授馬海騰研究團(tuán)隊(duì)在防治癌癥領(lǐng)域取得重要突破，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)在預(yù)防染色體斷裂和癌癥發(fā)生過程中的重要作用。相關(guān)研究成果近日發(fā)表于《核酸研究》。
在人體細(xì)胞分裂過程中，DNA必須準(zhǔn)確復(fù)制并平等分配到新的細(xì)胞中。2007年，瑞士巴塞爾大學(xué)教授Erich Nigg和英國(guó)紐卡斯特大學(xué)教授Ian Hickson團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了一種被稱為超細(xì)DNA橋的存在。這是一種由兩個(gè)姐妹染色單體在分離張力下形成的長(zhǎng)而細(xì)的DNA線，如果這些DNA橋不能被正確處理，最終會(huì)斷裂并在子細(xì)胞中造成DNA損傷，引發(fā)嚴(yán)重的遺傳問題。
“這些DNA線可以被認(rèn)為是纏結(jié)我們遺傳物質(zhì)的‘隱形敵人’�！标愑�偉介紹道。2023年，陳英偉團(tuán)隊(duì)利用基因組編輯技術(shù)CRISPR/Cas9對(duì)橋結(jié)合蛋白R(shí)IF1的作用機(jī)制進(jìn)行了深入研究。他們發(fā)現(xiàn)，RIF1蛋白在防止雙鏈DNA橋轉(zhuǎn)化為更容易斷裂的單鏈DNA方面發(fā)揮著重要作用，當(dāng)細(xì)胞缺乏RIF1時(shí)，DNA橋更容易斷裂，導(dǎo)致DNA損傷和微核形成增加。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)又聚焦另一種橋結(jié)合蛋白——PICH蛋白開展進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)它就像一個(gè)“雷達(dá)”系統(tǒng)，能夠探測(cè)并幫助解決這些超細(xì)DNA橋。他們揭示了PICH蛋白缺失或功能異常會(huì)帶來一系列嚴(yán)重后果：細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)DNA斷裂、微核形成等嚴(yán)重的遺傳損傷，并激活細(xì)胞應(yīng)急反應(yīng)系統(tǒng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
具體而言，PICH不同程度的功能異常會(huì)造成不同程度的損害——突變的PICH蛋白只能提供部分保護(hù)，而完全失活的PICH則無法分解DNA橋，導(dǎo)致更為嚴(yán)重的遺傳損傷；更重要的是，當(dāng)PICH缺失時(shí)，DNA橋的斷裂會(huì)導(dǎo)致非著絲粒區(qū)域更容易發(fā)生遺傳錯(cuò)誤，引發(fā)危險(xiǎn)的染色體重排，這正是癌癥的重要特征之一。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步揭示PICH蛋白通過兩個(gè)關(guān)鍵機(jī)制保護(hù)人類DNA：首先，它協(xié)助拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα解開DNA線；其次，它與BLM解旋酶蛋白協(xié)同工作，將纏繞的DNA線轉(zhuǎn)化為更容易處理的形式。這兩種作用共同確保DNA線能夠被正確分解，從而預(yù)防可能導(dǎo)致癌癥的遺傳錯(cuò)誤。
“我們的研究揭示了PICH蛋白在細(xì)胞分裂過程中保護(hù)DNA不受損傷的重要性�！标愑�偉教授表示，“通過了解PICH的工作機(jī)制，我們可以探索治療結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌等與染色體不穩(wěn)定性密切相關(guān)的癌癥的新方法。"
馬海騰補(bǔ)充說：“新一代測(cè)序技術(shù)是檢測(cè)癌癥等疾病中基因組不穩(wěn)定性的有力工具。在本研究中，我們運(yùn)用這一技術(shù)識(shí)別了PICH蛋白缺失細(xì)胞中的突變，證實(shí)了其在發(fā)現(xiàn)遺傳錯(cuò)誤中的有效性。與陳教授的這次富有成效的合作也凸顯了科學(xué)研究中團(tuán)隊(duì)協(xié)作的重要性�！�
這項(xiàng)研究揭示了PICH蛋白在維持人類遺傳物質(zhì)完整性方面的關(guān)鍵作用。通過深入了解PICH的工作機(jī)制，科研人員可以探索針對(duì)性的治療方案，為預(yù)防和治療癌癥等由遺傳不穩(wěn)定引起的疾病開辟新的途徑。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1093/nar/gkae1249
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