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新研究詮釋鎂離子對(duì)NMDA受體多重調(diào)控的分子機(jī)制
作者：江慶齡      來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）研究員竺淑佳團(tuán)隊(duì)，系統(tǒng)揭示了鎂離子（Mg2+）在N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體中的多重作用機(jī)制，詮釋了Mg2+阻斷和鈣離子（Ca2+）通透的差異性分子機(jī)制，為理解NMDA受體在興奮性突觸傳遞中的功能及其在突觸可塑性中的作用提供了新的視角。2月25日，相關(guān)研究發(fā)表于《神經(jīng)元》。
Mg2+是神經(jīng)系統(tǒng)中一種重要的二價(jià)陽(yáng)離子，廣泛參與神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性以及體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持，其最為人熟知的功能之一是作為NMDA受體的電壓依賴性阻斷劑。然而，Mg2+在NMDA受體中的具體結(jié)合位點(diǎn)及其調(diào)控機(jī)制，Mg2+表現(xiàn)為阻斷作用而Ca2+通透的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，一直未得到全面解析。
研究團(tuán)隊(duì)記錄表達(dá)在爪蟾卵母細(xì)胞上NMDA受體的電流-電壓特性曲線后發(fā)現(xiàn)，在負(fù)電壓下，Mg2+對(duì)GluN1-N2A和GluN1-N2B這兩種NMDA受體亞型的阻斷作用具有相似的親和力；在正電壓下，則僅對(duì)GluN1-N2B受體的外向電流表現(xiàn)出顯著性的增強(qiáng)作用。這一結(jié)果表明，在去極化膜電位下，Mg2+顯著增強(qiáng)了NMDA受體介導(dǎo)的外向電流。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出了GluN1-N2B的3個(gè)Mg2+結(jié)合位點(diǎn)。位點(diǎn)I位于GluN1-N2B受體的選擇性過濾器處，天冬酰胺環(huán)的側(cè)鏈與Mg2+形成配位鍵，介導(dǎo)了電壓依賴性阻斷效應(yīng)。位點(diǎn)II和位點(diǎn)III位于GluN2B亞基的N端結(jié)構(gòu)域上的不同口袋，其中位點(diǎn)II由3個(gè)酸性殘基組成，當(dāng)這些殘基同時(shí)突變時(shí)，GluN2B特異性Mg2+增強(qiáng)作用完全消失；位點(diǎn)III與鋅離子（Zn2+）結(jié)合口袋重疊，參與了變構(gòu)抑制作用，突變時(shí)將進(jìn)一步提高M(jìn)g2+的增強(qiáng)作用。
分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果則揭示了Mg2+和Ca2+與NMDA受體殘基相互作用的差異。Mg2+與天冬酰胺殘基形成穩(wěn)定的相互作用，而Ca2+主要與水分子形成配位鍵，無法像Mg2+一樣在天冬酰胺環(huán)形成的空間內(nèi)緊密結(jié)合，為NMDA受體中對(duì)Mg2+阻斷和Ca2+通透的選擇性差異提供了新的認(rèn)識(shí)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.01.021
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