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研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺介導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號跨細胞傳遞的新機制
作者：孟凌霄      來源：中國科學報
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中國科學院生物物理研究所王立堃團隊發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)酰胺可在細胞間傳遞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號，促進器官間的協(xié)同反應。這一發(fā)現(xiàn)揭示了脂肪與肝臟在代謝性疾病中的新型信號傳遞機制。相關(guān)論文3月26日發(fā)表于《細胞生物學雜志》。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)作為真核細胞重要的蛋白質(zhì)合成與加工場所，其腔內(nèi)錯誤折疊蛋白的異常積累會引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激（ERS），進而激活未折疊蛋白反應（UPR）這一進化保守的適應性調(diào)控網(wǎng)絡。臨床證據(jù)顯示，肥胖個體脂肪組織、代謝相關(guān)肝病進程與UPR通路信號相關(guān)。這一現(xiàn)象提示不同組織間的ERS信號可能通過特定機制形成互作網(wǎng)絡，解析該信號傳導機制將為闡明代謝性疾病的多器官協(xié)同病理機制提供新視角。
研究團隊首先證實，經(jīng)歷ERS的脂肪細胞能夠分泌具有生物活性的信號分子，跨組織激活肝細胞UPR通路。通過脂質(zhì)組學分析結(jié)合功能驗證，研究者鎖定神經(jīng)酰胺為關(guān)鍵效應分子：應激脂肪細胞的條件培養(yǎng)基中神經(jīng)酰胺含量顯著升高，而特異性清除該分子可降低其激活肝細胞UPR的能力。值得注意的是，脂肪細胞自身UPR通路并不直接調(diào)控神經(jīng)酰胺的分泌，深入機制研究發(fā)現(xiàn)，應激脂肪細胞通過分泌酸性鞘磷脂酶促進細胞外鞘磷脂水解生成神經(jīng)酰胺。
針對脂溶性神經(jīng)酰胺的跨細胞轉(zhuǎn)運機制，研究團隊排除了小細胞外囊泡的介導作用，證實高密度脂蛋白作為主要載體參與神經(jīng)酰胺的運輸。在肝細胞層面，神經(jīng)酰胺通過改變質(zhì)膜流動性影響膜蛋白功能：質(zhì)膜流動性降低導致SERCA活性受損，引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)失衡，最終激活UPR信號級聯(lián)反應。
該研究系統(tǒng)闡明了脂肪-肝臟器官間UPR信號傳遞的分子路徑。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了代謝性疾病中器官互作的新機制，更為靶向脂質(zhì)代謝的干預策略提供了理論依據(jù)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1083/jcb.202405060
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