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“柔性衣殼”影響帕金森病病理蛋白體內(nèi)傳播
作者：江慶齡       來源：中國科學(xué)報
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中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所研究員賀焯皓、劉聰，聯(lián)合中國科技大學(xué)教授項晟祺，揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過程中的新關(guān)鍵因素“柔性衣殼”，為深入理解帕金森病、路易體癡呆等神經(jīng)退行性疾病的傳播機制提供了新視角。
在帕金森病及路易小體癡呆這類突觸核蛋白病中，α?突觸核蛋白發(fā)生折疊和聚集，形成病理纖維。這些病理纖維具有朊病毒類似的病理傳播毒性，可以進一步誘導(dǎo)生理狀態(tài)的α?突觸核蛋白發(fā)生類似的病理折疊，導(dǎo)致病理蛋白的擴增，并延伸病理纖維。但這些纖維的致病傳播毒性如何被調(diào)控并不清楚，且纖維衣殼結(jié)構(gòu)影響纖維病理活性的機制也鮮有被報道。
研究團隊利用α?突觸核蛋白預(yù)制纖維（PFF）作為病理種子，通過體外反復(fù)擴增的方式模擬病理蛋白在大腦內(nèi)的傳播過程。實驗中，原始種子經(jīng)過連續(xù)擴增后，神經(jīng)傳遞活性呈逐漸下降趨勢。進一步的分析揭示，α?突觸核蛋白纖維中存在Mini?P和Mini?S這兩種不同的多態(tài)性，兩者的纖維核心結(jié)構(gòu)基本相似，但在包裹纖維核心的“柔性衣殼”上存在顯著差異。
研究人員精細解析了這兩種纖維在柔性區(qū)的差異。緊湊的Mini?P型纖維可以更有效地與神經(jīng)元表面的受體結(jié)合，從而更容易被神經(jīng)元攝取，這種結(jié)構(gòu)也使其對蛋白酶的降解具有更高的抵抗力。Mini?S型纖維雖然在體外能更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導(dǎo)致神經(jīng)元致病活性較低。體內(nèi)外實驗結(jié)果進一步表明，α?突觸核蛋白在體內(nèi)的傳播受到該柔性區(qū)域結(jié)構(gòu)的微妙調(diào)控。
研究團隊表示，相較于傳統(tǒng)的清除所有病理蛋白的策略，針對纖維柔性衣殼的精準(zhǔn)干預(yù)或許能更有效地降低病理種子的傳播活性，從而減緩疾病進程。該新發(fā)現(xiàn)為開發(fā)更具針對性的治療藥物提供了理論依據(jù)，同時也有望成為早期診斷和疾病進展評估的重要生物標(biāo)志物。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.03.019
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