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新研究揭示腎臟纖維化治療新靶點(diǎn)
作者：朱漢斌       來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院教授聶靜團(tuán)隊(duì)與天津醫(yī)科大學(xué)教授陳宇鵬團(tuán)隊(duì)合作，研究揭示了細(xì)胞朊蛋白（PrPC）通過(guò)相分離機(jī)制激活TBK1-IRF3信號(hào)通路促進(jìn)腎臟纖維化的分子機(jī)制，為腎臟纖維化的靶向治療提供了新思路。近日，相關(guān)成果以封面文章的形式發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》。
慢性腎臟病是全球性的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，影響著全球8～16%的人口，給社會(huì)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。慢性腎臟病發(fā)展至腎衰竭的關(guān)鍵病理變化是腎臟“疤痕化”（纖維化），這個(gè)過(guò)程就像傷口結(jié)疤一樣，腎臟組織逐漸被無(wú)用的疤痕組織替代，導(dǎo)致功能喪失。
腎臟纖維化是由各種病因引起的慢性腎臟病進(jìn)展至終末期腎衰竭的共同途徑，其主要病理特點(diǎn)包括細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積、腎小管萎縮及間質(zhì)慢性炎癥等。盡管針對(duì)該病理過(guò)程發(fā)生發(fā)展的機(jī)制已有廣泛研究，但其特異性治療靶點(diǎn)及有效干預(yù)藥物仍處于探索階段。PrPC存在正常折疊和錯(cuò)誤折疊（PrPSc）兩種結(jié)構(gòu)形式，其中前者主要參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶形成等生物過(guò)程，后者主要在瘋牛病等朊病毒疾病中發(fā)揮重要致病作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，PrPC在腎臟有基礎(chǔ)表達(dá)，但其病理生理學(xué)作用尚不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)首先在不同病理類型的慢性腎臟病患者的腎組織中發(fā)現(xiàn)，PrPC在近端腎小管中特異性高表達(dá)，且其表達(dá)量與腎功能呈負(fù)相關(guān)，與腎間質(zhì)纖維化的程度呈正相關(guān)。團(tuán)隊(duì)隨后證實(shí)特異性敲除近端腎小管中的PrPC能夠有效延緩小鼠腎臟纖維化的進(jìn)展，進(jìn)一步提示PrPC的上調(diào)可能與腎臟纖維化的進(jìn)展存在關(guān)聯(lián)。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在腎小管上皮細(xì)胞中，PrPC通過(guò)其相分離能力招募并激活TANK結(jié)合激酶1（TBK1），促進(jìn)干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）磷酸化并入核，驅(qū)動(dòng)纖維化基因表達(dá)。隨后，研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)小鼠腎臟纖維化模型中證實(shí)，TBK1抑制劑Amlexanox能減輕腎小管損傷，減少腎間質(zhì)膠原沉積，減輕腎臟纖維化，改善腎功能。
該研究揭示了PrPC在外周器官的病理生理學(xué)作用，證明介導(dǎo)天然抗病毒免疫反應(yīng)的TBK1-IRF3信號(hào)通路具有驅(qū)動(dòng)腎臟纖維化的作用。Amlexanox是美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療哮喘和口腔潰瘍的臨床藥物，該研究為腎臟纖維化的治療提供了新的潛在治療藥物。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adj9095
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