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研究發(fā)現(xiàn)介導鐵死亡傳播的抗腫瘤潛在藥物
作者：朱漢斌，趙現(xiàn)廷      來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，中山大學腫瘤防治中心研究員朱孝峰/鄧蓉團隊研究發(fā)現(xiàn)了半乳糖凝集素-13（Galectin-13）是介導腫瘤細胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子，并揭示了鐵死亡腫瘤細胞分泌的Galectin-13通過減弱溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）質(zhì)膜定位，增強鄰近腫瘤細胞鐵死亡敏感性，從而引發(fā)鐵死亡傳播。相關(guān)成果在線發(fā)表于《自然-化學生物學》。
鐵死亡是鐵依賴的脂質(zhì)過氧化驅(qū)動的程序性細胞死亡方式。鐵死亡在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色。近些年的研究表明誘導鐵死亡是極具潛力的腫瘤治療方式。細胞鐵死亡區(qū)別其他死亡方式有幾個特征，其中一個是死亡的爆發(fā)性，即一旦啟動在很短時間發(fā)生大面積細胞死亡，原因是朱孝峰、鄧蓉團隊前期發(fā)現(xiàn)的人蛋白激酶C-βII（PKCβII）介導的脂質(zhì)過氧化正反饋擴增。
鐵死亡另一個顯著特征是死亡的傳播性，表現(xiàn)在細胞死亡從局灶點向外呈波浪型傳播。鐵死亡的傳播不僅在體外細胞中觀察到，在體內(nèi)鐵死亡相關(guān)的生理和疾病過程中也觀察到，表現(xiàn)為大量持續(xù)的細胞死亡或組織損傷。這提示，鐵死亡傳播在鐵死亡相關(guān)生理及病理過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，鐵死亡傳播的分子機制還不清楚。闡明鐵死亡傳播的機制將為鐵死亡相關(guān)的疾病機理及腫瘤治療提供新思路。
針對這一科學問題，研究團隊以腫瘤細胞為模型，利用分泌組學、磷酸化組學和活細胞成像等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)Galectin-13是介導細胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子。分子機制的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細胞鐵死亡過程中，鐵死亡的腫瘤細胞內(nèi)，鐵死亡感受器PKCβII感應(yīng)脂質(zhì)過氧化而激活，激活的PKCβII磷酸化FOXK1促進Galectin-13分泌，Galectin-13通過與鄰近腫瘤細胞膜上的CD44結(jié)合來減弱SLC7A11的質(zhì)膜定位，增強鄰近腫瘤細胞的鐵死亡敏感性，從而介導腫瘤細胞鐵死亡傳播。
研究人員還探討了Galectin-13介導的鐵死傳播在腫瘤治療中的作用。通過在多種類型腫瘤細胞中的功能實驗及相關(guān)分析、異種移植瘤模型等揭示鐵死亡傳播是腫瘤細胞鐵死亡敏感性的一種新型調(diào)節(jié)模式，發(fā)現(xiàn)Galectin-13能強力的增強鐵死亡耐受腫瘤對鐵死亡誘導劑的敏感性，提示干預(yù)Galectin-13能為基于鐵死亡的腫瘤治療提供新策略。
最后深入分析了Galectin-13-CD44復(fù)合物形成的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，進而合成了的模擬性多肽。該Galectin-13模擬肽通過模擬Galectin-13的作用，促進鐵死亡傳播，顯著增強腫瘤對鐵死亡誘導劑、放療和免疫療法的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤干細胞對Galectin-13模擬肽和鐵死亡誘導劑聯(lián)合治療高度敏感。
該多肽在體內(nèi)外模型上表現(xiàn)出高效、低毒等優(yōu)勢，具有良好的應(yīng)用前景。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01888-2
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