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科學(xué)家揭示糖尿病誘發(fā)焦慮障礙關(guān)鍵機制
作者：江慶齡      來源：中國科學(xué)報
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中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李佳和臨港實驗室研究員臧奕合作，發(fā)現(xiàn)高血糖可通過調(diào)節(jié)中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬的神經(jīng)元趨化因子2（CCL2）及神經(jīng)免疫細(xì)胞活化，促進(jìn)糖尿病的小鼠焦慮行為，且該機制在外周代謝紊亂與焦慮障礙的疾病交互中發(fā)揮關(guān)鍵作用。5月6日，相關(guān)研究發(fā)表于《自然-代謝》。
已有研究表明，焦慮障礙在糖尿病人群中有較高的發(fā)生率，并損害糖尿病治療的依從性。然而，目前針對糖尿病患者焦慮癥的綜合干預(yù)方案仍然有限，主要原因在于傳統(tǒng)抗焦慮藥物可能加重代謝問題，使患者難以從治療中獲益。
長期以來，“中樞胰島素抵抗”被認(rèn)為是糖尿病患者焦慮障礙的主要誘因，但最新研究揭示，全腦胰島素受體敲除小鼠模型并未出現(xiàn)焦慮表型，亟需探索新的機制，揭示糖尿病—焦慮障礙共病的發(fā)生機制。
此外，糖尿病治療的臨床觀察表明，使用非依賴胰島素的降糖藥物與較低的焦慮障礙風(fēng)險相關(guān)，提示高血糖可能是糖尿病并發(fā)焦慮癥的主要原因。然而，高血糖調(diào)控焦慮障礙的因果關(guān)系及具體機制仍不清楚。
研究團隊利用糖尿病小鼠模型開展系列實驗，發(fā)現(xiàn)CCL2在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周均顯著上調(diào)，CCL2的全身敲除可有效緩解焦慮行為，特異性抑制中樞CCL2能改善焦慮癥狀，而外周CCL2的抑制無效。此外，CCL2的表達(dá)主要集中在中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)，且特異性定位于神經(jīng)元。高血糖可通過激活神經(jīng)元滲透壓感受器TonEBP，轉(zhuǎn)錄上調(diào)神經(jīng)元CCL2的表達(dá)，從而促進(jìn)焦慮行為的發(fā)生。
機制研究表明，CCL2通過結(jié)合趨化因子受體2 （CCR2）激活神經(jīng)免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，并進(jìn)一步加劇焦慮行為，而廣譜神經(jīng)免疫抑制劑及CCR2抑制劑均能有效緩解焦慮癥狀。在高脂誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，該TonEBP-CCL2-焦慮軸仍然存在，且非胰島素依賴的降糖藥物可改善焦慮表型。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，中央前額葉皮層和腹側(cè)海馬腦區(qū)的神經(jīng)元特異性CCL2過表達(dá)可誘發(fā)焦慮行為，神經(jīng)元的TonEBP-CCL2軸及相關(guān)炎癥通路在糖尿病患者大腦中顯著上調(diào)。
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1038/s42255-025-01281-2
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