[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-5-16] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

CoDEL篩選平臺助力高效發(fā)現(xiàn)特定氨基酸共價抑制劑
作者：江慶齡       來源：中國科學報
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中國科學院上海藥物研究所研究員陸曉杰課題組、艾菁課題組與譚敏佳課題組合作，建立了一種整合多種不同氨基酸殘基靶向彈頭的共價DNA編碼化合物庫（CoDEL）篩選平臺，拓寬了共價抑制劑的理性設計范圍，提供了一種減輕靶標突變影響并滿足靶標特異性要求的方法，能夠助力更精準的治療干預。4月28日，相關研究發(fā)表于《美國化學會志》。
共價藥物可與靶標的特定殘基形成共價鍵，進而特異性作用于癌癥關鍵位點，實現(xiàn)精準腫瘤治療。目前，共價靶向策略已拓展至9種氨基酸殘基，但如何快速高效地找到針對不同氨基酸的共價抑制劑，仍是共價藥物發(fā)現(xiàn)的難點問題。
CoDEL技術具備快速合成數(shù)億級別共價化合物的能力，其化合物庫的規(guī)模遠大于商業(yè)可購買的共價化合物庫，是整合親電彈頭并進行特定殘基靶向篩選的理想平臺。
成纖維細胞生長因子受體2（FGFR2）激酶家族蛋白是癌癥治療的關鍵靶點。研究團隊基于17種共價彈頭與FGFR2中9種氨基酸殘基的反應性系統(tǒng)評估，構建了共包含2480萬個化合物的CoDELs，發(fā)現(xiàn)了靶向半胱氨酸、賴氨酸、精氨酸或谷氨酸的FGFR2共價抑制劑。
具體而言，半胱氨酸靶向共價抑制劑CF3對FGFR2表現(xiàn)出強效抑制；賴氨酸靶向共價抑制劑KF7揭示了一個此前未被表征的反應位點，克服了靶向常規(guī)反應位點的限制；精氨酸靶向共價抑制劑RF3是一種高選擇性FGFR2/3抑制劑，并顯示出對FGFR2 V564F門控突變的顯著抑制活性；谷氨酸靶向共價抑制劑AF1證實了該殘基作為共價藥物結合位點的可行性，為未來開發(fā)更有效的共價抑制劑奠定了基礎。
研究團隊表示，這項工作證明了利用多彈頭CoDEL篩選平臺發(fā)現(xiàn)不同殘基靶向共價抑制劑的可行性。這一策略不僅能夠拓展共價藥物的靶標空間，也有望進一步發(fā)揮CoDEL技術在精準治療中的應用潛力，為難成藥靶點的藥物開發(fā)提供新的思路和有效途徑。
相關論文信息：https://doi.org/10.1021/jacs.5c01712
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