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破解銀屑病關(guān)鍵機制，LCN2-TWEAK協(xié)同致病機制首次揭示！
作者：李媛       來源：中國科學(xué)報
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銀屑病是一種慢性炎癥性皮膚疾病，全球患者超過6000萬，成人與兒童均可發(fā)病。其皮損表現(xiàn)主要為皮膚表面邊界清晰的鱗屑性斑塊。通常由感染、創(chuàng)傷等因素誘發(fā)患者表皮角質(zhì)形成細胞過度增殖及真表皮中炎癥細胞如巨噬細胞、中性粒細胞等浸潤。值得注意的是，角質(zhì)形成細胞、中性粒細胞與巨噬細胞之間的細胞互作網(wǎng)絡(luò)共同構(gòu)成了銀屑病發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，但調(diào)控三者相互作用的具體機制仍有待闡明。
近日，西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚病院的劉亞樂/夏育民研究團隊在免疫學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《細胞與分子免疫雜志》（Cellular & Molecular Immunology）發(fā)表重要研究成果，首次闡明了脂質(zhì)運載蛋白2（LCN2）與腫瘤壞死因子超家族成員TWEAK在銀屑病中的協(xié)同作用機制。該研究通過基因測序及蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)兩者可形成正向調(diào)控環(huán)路，共同促進角質(zhì)形成細胞炎癥反應(yīng)及中性粒細胞、巨噬細胞活化，為探索銀屑病的發(fā)病機制及治療策略提供了新思路。研究團隊發(fā)現(xiàn)，TWEAK與受體Fn14結(jié)合后，啟動皮膚組織炎癥反應(yīng)。LCN2與Fn14都是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵調(diào)控因子，促進表皮增殖、炎性細胞趨化及細胞因子釋放等過程。然而，兩者間的交互機制長期未被闡明。研究團隊發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損中TWEAK、LCN2及Fn14的表達顯著升高且具有相關(guān)性。通過分析銀屑病皮損單細胞測序數(shù)據(jù)并進行多色熒光免疫組化證實了TWEAK、LCN2的主要細胞來源。結(jié)果顯示TWEAK主要由角質(zhì)形成細胞和巨噬細胞分泌，而LCN2高表達于角質(zhì)形成細胞和中性粒細胞。同時通過表面等離子共振技術(shù)及免疫共沉淀實驗，首次揭示了LCN2與Fn14蛋白的結(jié)合能力，免疫熒光染色進一步驗證了兩者在細胞表面的共定位。
研究還發(fā)現(xiàn)，LCN2調(diào)控巨噬細胞向M1型分化并促進TWEAK的表達和分泌，同時能夠激活角質(zhì)形成細胞中MAPK信號并促進TWEAK和Fn14的表達；而TWEAK能誘導(dǎo)中性粒細胞表達LCN2。尤為重要的是，角質(zhì)形成細胞中Fn14的過表達會放大LCN2對TWEAK表達的刺激作用，從而持續(xù)加劇炎癥反應(yīng)。該研究創(chuàng)新性提出“LCN2通過Fn14受體與TWEAK形成協(xié)同致病軸”的假說，為揭示銀屑病發(fā)病過程中的細胞間交互網(wǎng)絡(luò)提供新思路。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41423-025-01292-9
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