[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-5-30] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

學(xué)者從檸檬桉果實(shí)中發(fā)現(xiàn)抑制銅死亡活性新骨架天然成分
作者：朱漢斌       來源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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近日，中國(guó)科學(xué)院華南植物園研究員邱聲祥團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院昆明植物研究所研究員郝小江團(tuán)隊(duì)合作，從檸檬桉果實(shí)中分離并鑒定了兩個(gè)具有新穎骨架結(jié)構(gòu)的多環(huán)多甲基間苯三酚類化合物——Corymbinols A（1）和B（2a/2b）。通過構(gòu)建elesclomol (ES)/CuCl2誘導(dǎo)的HepG2細(xì)胞銅死亡模型，研究發(fā)現(xiàn)Corymbinol A在20 μM濃度下表現(xiàn)出一定的銅死亡抑制活性。相關(guān)成果發(fā)表于《有機(jī)化學(xué)通訊》（Organic Letters）。
銅死亡作為近年來新發(fā)現(xiàn)的銅依賴程序性細(xì)胞死亡方式，已被證實(shí)與神經(jīng)退行性疾病等重大疾病的病理機(jī)制存在密切關(guān)聯(lián)。銅螯合劑可抑制銅死亡的發(fā)生，但銅死亡特異性抑制劑的研發(fā)仍處于探索初期。檸檬桉是桃金娘科傘房桉屬的一種高大喬木，其枝葉和樹脂已被廣泛用于提取具有抗菌和抗炎活性的成分。然而，長(zhǎng)期以來，檸檬桉的果實(shí)并未受到化學(xué)研究的充分關(guān)注。
研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，從檸檬桉果實(shí)中發(fā)現(xiàn)抑制銅死亡活性新骨架成分Corymbinols A和B。他們通過核磁共振、電子圓二色光譜及X射線單晶衍射技術(shù)，成功解析了corymbinols A和B的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。其中，corymbinol A具有前所未有的6/6/10/6/6五環(huán)骨架，該骨架由倍半萜單元與雙β-三酮通過連續(xù)兩步雜Diels–Alder（HDA）環(huán)加成形成；corymbinol B為一對(duì)對(duì)映異構(gòu)的雙β-三酮-二氫查耳酮雜合物。銅與線粒體三羧酸循環(huán)中的酯化酶結(jié)合而導(dǎo)致蛋白質(zhì)毒性應(yīng)激，并最終導(dǎo)致細(xì)胞銅死亡。
研究團(tuán)隊(duì)通過銅離子載體elesclomol與Cu2+聯(lián)用構(gòu)建銅死亡誘導(dǎo)模型，旨在發(fā)現(xiàn)非銅螯合劑的銅死亡抑制劑。實(shí)驗(yàn)表明，corymbinol A在20 μM濃度下可部分逆轉(zhuǎn)由于Cu2+過度積累導(dǎo)致的肝母細(xì)胞瘤HepG2細(xì)胞的銅死亡。同時(shí)corymbinol A部分回復(fù)了銅死亡相關(guān)線粒體鐵硫簇蛋白ACO2和SDHB的表達(dá)水平。
研究團(tuán)隊(duì)還提出了其生物合成路徑：桃金娘科植物中廣泛存在的β-三酮單體經(jīng)還原、脫水生成關(guān)鍵中間體ii，該中間體分別與hedycaryol和2,4,6-三羥基二氫查爾酮發(fā)生HDA環(huán)加成反應(yīng)，從而形成了化合物3和4，化合物3和4進(jìn)一步與中間體ii發(fā)生HDA反應(yīng)，最終分別生成化合物1和2。
檸檬桉原產(chǎn)澳洲，現(xiàn)在華南地區(qū)有大量栽培，多作為園林景觀和生態(tài)樹種。該研究不僅拓展了多環(huán)多甲基間苯三酚類化合物的化學(xué)多樣性，還為靶向銅死亡的藥物研發(fā)提供了全新的分子骨架，還為檸檬桉的高值化開發(fā)利用提供來科學(xué)依據(jù)。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.orglett.5c01245
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