[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-6-27] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

細(xì)胞周期調(diào)控表觀修飾促細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變機(jī)制獲揭示
作者：朱漢斌      來源：中國科學(xué)報(bào)
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近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員鄭輝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合西湖大學(xué)教授裴端卿團(tuán)隊(duì)，研究揭示了通過調(diào)控細(xì)胞周期影響表觀遺傳修飾、進(jìn)而促進(jìn)體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的新機(jī)制，為深入理解細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新思路。相關(guān)成果發(fā)表于《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）。
該研究在國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，首先通過將轉(zhuǎn)錄激活域VP16（源自皰疹病毒）融合到兩個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子OCT4和SOX2上，構(gòu)建出增強(qiáng)型因子組合OvSvK。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于經(jīng)典轉(zhuǎn)錄因子組合OSK，OvSvK新組合在重編程第4天就能誘導(dǎo)出具有生殖系嵌合能力的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞，重編程速度遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法。緊接著單細(xì)胞測序和實(shí)驗(yàn)表明，OvSvK能夠顯著調(diào)控細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)改變——縮短DNA合成前期（G1期）、延長DNA合成期（S期），從而快速建立與胚胎干細(xì)胞類似的周期模式。
通過siRNA文庫對(duì)細(xì)胞周期基因的篩選，研究團(tuán)隊(duì)獲得在OSK體系過表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E1基因（Ccne1）同時(shí)敲降G1/S-特異性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重腫瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子組合（CCC）。該組合同樣可影響細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)、加速重編程，進(jìn)一步確認(rèn)了細(xì)胞周期調(diào)控在重編程過程中扮演重要角色。
隨后，研究比較分析OSK和OvSvK體系中基因表達(dá)、染色質(zhì)開放水平、以及組蛋白甲基化、乙�；�等表觀遺傳修飾的異同。發(fā)現(xiàn)在OvSvK中高表達(dá)、但并不是被OS直接調(diào)控的下游基因具有較低的H3K27me3（組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化）修飾水平。有趣的是，這些基因的表達(dá)和表觀修飾水平在CCC體系中具有相似現(xiàn)象，暗示細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)改變影響表觀修飾在子代細(xì)胞的遺傳。
已有研究表明，染色質(zhì)在復(fù)制之后，新合成染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾等）需要經(jīng)歷S期和G2期到M期的轉(zhuǎn)變后、在子代細(xì)胞G1中逐漸恢復(fù)。但是這種表觀遺傳修飾的延遲恢復(fù)對(duì)細(xì)胞命運(yùn)的調(diào)控尚未有報(bào)道。
該研究結(jié)合熒光泛素化細(xì)胞周期指示系統(tǒng)以及圖像識(shí)別等方法，分析重編程中處于不同細(xì)胞周期細(xì)胞的表觀遺傳修飾水平，揭示OvSvK的G1期縮短阻礙H3K27me3恢復(fù)，進(jìn)而促進(jìn)基因表達(dá)水平的提高。
該研究闡明了OvSvK快速重編程機(jī)制，一方面融合VP16促進(jìn)OS直接下游基因的表達(dá)；另一方面通過改變細(xì)胞周期結(jié)構(gòu)、影響組蛋白H3K27me3對(duì)非OS直接下游基因表達(dá)的調(diào)控。該研究為理解細(xì)胞周期影響表觀遺傳修飾，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變提供了新視角，也為深入理解重編程機(jī)制提供了理論支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202415528
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