人類的神經系統(tǒng)包含成百上千種不同類型的神經元細胞。在成熟的神經系統(tǒng)中，神經元一般不會再生，一旦死亡，就是永久性的。神經元的死亡會導致不同的神經退行性疾病，常見的有阿爾茲海默癥和帕金森癥。此類疾病的病因尚不明確且沒有根治的方法，因此對人類的健康造成巨大威脅。據(jù)統(tǒng)計，目前全球大約有1億多的人患有神經退行性疾病，而且隨著老齡化的加劇，神經退行性疾病患者數(shù)量也將逐漸增多。在常見的神經性疾病中，視神經節(jié)細胞死亡導致的永久性失明和多巴胺神經元死亡導致的帕金森疾病是尤為特殊的兩類，它們都是由于特殊類型的神經元死亡導致。我們之所以能看到外界絢爛多彩的世界，是因為我們的眼睛和大腦中存在一套完整的視覺通路，而連接眼睛和大腦的神經元就是視神經節(jié)細胞。作為眼睛和大腦的唯一一座橋梁，視神經節(jié)細胞對外界的不良刺激非常敏感。研究發(fā)現(xiàn)很多眼疾都可以導致視神經節(jié)細胞的死亡，急性的如缺血性視網膜病，慢性的如青光眼。視神經節(jié)細胞一旦死亡就會導致永久性失明。據(jù)統(tǒng)計，僅青光眼致盲的人數(shù)在全球就超過一千萬人。

帕金森疾病是一種常見的老年神經退行性疾病。它的發(fā)生是由于腦內黑質區(qū)域中一種叫做多巴胺神經元的死亡，從而導致黑質多巴胺神經元不能通過黑質-紋狀體通路將多巴胺運輸?shù)酱竽X的另一個區(qū)域紋狀體。目前，全球有將近一千萬人患有此病，我國尤為嚴重，占了大約一半的病人。如何在成體中再生出以上兩種特異類型的神經元，一直是全世界眾多科學家努力的方向。

近期，中國科學院腦科學與智能技術卓越創(chuàng)新中心（神經科學研究所）楊輝團隊發(fā)表題為：Glia-to-Neuron Conversion by CRISPR-CasRx Alleviates Symptoms of Neurological Disease in Mice 的研究論文，通過運用最新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)CasRx特異性地在視網膜穆勒膠質細胞中敲低Ptbp1基因的表達，首次在成體中實現(xiàn)了視神經節(jié)細胞的再生，并且恢復了永久性視力損傷模型小鼠的視力。同時，該研究還證明了這項技術可以非常高效且特異地將紋狀體內的星形膠質細胞轉分化成多巴胺神經元，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。該研究將為未來眾多神經退行性疾病的治療提供一個新的途徑。 

該項研究通過運用最新開發(fā)的RNA靶向CRISPR系統(tǒng)——CasRx，特異性地在視網膜穆勒膠質細胞中敲低Ptbp1基因的表達，首次在成體中實現(xiàn)了視神經節(jié)細胞的再生，并且恢復了永久性視力損傷模型小鼠的視力。

同時，該研究還證明了這項技術可以非常高效且特異地將紋狀體內的星形膠質細胞轉分化成多巴胺神經元，并且基本消除了帕金森疾病的癥狀。該研究將為未來眾多神經退行性疾病的治療提供一個新的途徑。

該研究中，研究人員首先在體外細胞系中篩選了高效抑制Ptbp1表達的gRNA，設計了特異性標記穆勒膠質細胞和在穆勒膠質細胞中表達CasRx的系統(tǒng)。所有元件以雙質粒系統(tǒng)的形式被包裝在AAV中并且通過視網膜下注射，特異性地在成年小鼠的穆勒膠質細胞中下調Ptbp1基因的表達。大約一個月后，研究人員在視網膜視神經節(jié)細胞層發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質細胞轉分化而來的視神經節(jié)細胞，并且轉分化而來的視神經節(jié)細胞可以像正常的細胞那樣對光刺激產生相應的電信號。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，轉分化而來的視神經節(jié)細胞可以通過視神經和大腦中正確的腦區(qū)建立功能性的聯(lián)系，并且將視覺信號傳輸?shù)酱竽X。在視神經節(jié)細胞損傷的小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)轉分化的視神經細胞可以讓永久性視力損傷的小鼠重新建立對光的敏感性。為進一步發(fā)掘Ptbp1介導的膠質細胞向神經元轉分化的治療潛能，研究人員證明了該策略還能特異性地將紋狀體中的星形膠質細胞非常高效的轉分化為多巴胺神經元，并且證明了轉分化而來的多巴胺神經元能夠展現(xiàn)出和黑質中多巴胺神經元相似的特性。在行為學測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)這些轉分化而來的多巴胺神經元可以彌補黑質中缺失的多巴胺神經元的功能，從而將帕金森模型小鼠的運動障礙逆轉到接近正常小鼠的水平。