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實(shí)現(xiàn)分子尺度分辨率光學(xué)成像
山東拓普生物工程有限公司
Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd
這項(xiàng)研究提出了一種基于激光干涉條紋定位成像的新技術(shù),并據(jù)此研制出新型單分子干涉定位顯微鏡(Repetitive Optical Selective Exposure, ROSE),將熒光顯微鏡分辨率提升至3 nm以內(nèi)的分子尺度,單分子定位精度接近1 nm,可以分辨點(diǎn)距為5 nm的DNA origami(DNA 折紙)結(jié)構(gòu)。
Seeing is believing,光學(xué)顯微鏡自1590年由荷蘭詹森父子創(chuàng)制伊始,即成為生命科學(xué)最重要的研究工具之一。進(jìn)入21世紀(jì),借助熒光分子,科學(xué)家將光學(xué)顯微鏡的分辨率提高了一個(gè)數(shù)量級(jí),由約一半光波波長(zhǎng)(250 nm)拓展至幾十納米,并興起了超高分辨熒光成像技術(shù),用于“看到”精細(xì)的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和生物大分子定位,相關(guān)工作榮膺2014年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
來自中科院生物物理研究所徐濤院士研究組與科學(xué)研究平臺(tái)紀(jì)偉正高級(jí)工程師研發(fā)團(tuán)隊(duì)合作發(fā)表題為“Molecular resolution imaging by repetitive optical selective exposure”的研究論文,為超高分辨光學(xué)顯微鏡家族再添新成員,使顯微鏡分辨率進(jìn)一步被突破。該工作提出了一種基于激光干涉條紋定位成像的新技術(shù),并據(jù)此研制出新型單分子干涉定位顯微鏡(Repetitive Optical Selective Exposure, ROSE),將熒光顯微鏡分辨率提升至3 nm以內(nèi)的分子尺度,單分子定位精度接近1 nm,可以分辨點(diǎn)距為5 nm的DNA origami(DNA 折紙)結(jié)構(gòu)。
這一研究結(jié)果公布在9月9日的Nature Methods雜志上,文章的通訊作者為徐濤院士和紀(jì)偉正高級(jí)工程師,谷陸生、李媛媛、張淑文為共同第一作者。
干涉定位,是指采用不同方向和相位的激光干涉條紋激發(fā)熒光分子,熒光分子的發(fā)光強(qiáng)度與其所處條紋的相位有關(guān),該技術(shù)即是通過熒光分子強(qiáng)度與干涉條紋的相位關(guān)系,來確定熒光分子的精確位置。
為降低單分子發(fā)光時(shí)的閃爍和漂白對(duì)亮度和定位精度產(chǎn)生的不良影響,研發(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)顯微鏡光路進(jìn)行了創(chuàng)造性地設(shè)計(jì),分別為:基于電光調(diào)制器的干涉條紋快速切換激發(fā)光路,基于諧振振鏡掃描的6組共軛成像光路,兩種光路的同步實(shí)現(xiàn)了高達(dá)8 kHz的分時(shí)成像,確保在相機(jī)的單次曝光時(shí)間里把每個(gè)單分子發(fā)光狀態(tài)均勻分配給6個(gè)干涉條紋,有效避免了熒光分子發(fā)光能力波動(dòng)對(duì)定位精度的干擾。
研發(fā)團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)對(duì)不同熒光位點(diǎn)間距的DNA origami陣列進(jìn)行驗(yàn)證測(cè)試,證明干涉成像分辨率達(dá)到了3 nm的分子水平,可以解析5 nm的DNA origami陣列。后續(xù)的功能性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該技術(shù)在免疫標(biāo)記的微管、CCP(clathrin coated pits,網(wǎng)格蛋白有被小窩)以及較致密的細(xì)胞骨架成像時(shí)展現(xiàn)出良好性能,該技術(shù)將為進(jìn)一步解析精細(xì)亞細(xì)胞的組分和生物大分子的納米結(jié)構(gòu)提供有力工具。
徐濤院士領(lǐng)銜的儀器研發(fā)團(tuán)隊(duì)近年來致力于顯微成像儀器設(shè)備和技術(shù)方法的研究和開發(fā),先后研制出偏振單分子干涉成像、冷凍單分子定位成像以及超分辨光電融合成像系統(tǒng),開發(fā)了新的超分辨顯微成像算法、探針和技術(shù),申請(qǐng)有多項(xiàng)發(fā)明專利,上述成果被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞生物學(xué)相關(guān)研究,支撐團(tuán)隊(duì)與合作者在該領(lǐng)域取得了系統(tǒng)性成果產(chǎn)出。紀(jì)偉正高級(jí)工程師所在的生命科學(xué)儀器研發(fā)中心是根據(jù)研究所發(fā)展新技術(shù)新方法的迫切需求而設(shè)立,隸屬于科學(xué)研究平臺(tái),在提供技術(shù)服務(wù)的同時(shí),聚焦生物顯微成像儀器設(shè)備的研發(fā)與應(yīng)用推廣。