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糖原代謝調(diào)控記憶性T細胞早期應(yīng)答反應(yīng)獲揭示
作者：張華鋒等 來源：《分子細胞》 
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
6月22日，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所黃波教授課題組在Molecular Cell 雜志在線發(fā)表一篇題為“TCR activation directly stimulates PYGB-dependent glycogenolysis to fuel the early recall response in CD8+ memory T cells”的最新研究。研究揭示了糖原代謝在記憶性T細胞早期應(yīng)答過程中的重要作用。
記憶性T細胞（Tm）對于保護高等生物免受病原體再次侵害至關(guān)重要，其具有兩個最本質(zhì)的特征：其一，Tm細胞在病原菌被清除后能夠在體內(nèi)長期存活(活得長)；其二，Tm細胞再次遇到抗原刺激時能夠快速產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)（反應(yīng)快）。
“在快速的二次應(yīng)答反應(yīng)過程中，Tm細胞的代謝模式必須迅速切換到高效的能量生成狀態(tài)，盡管有研究證明Tm細胞早期應(yīng)答反應(yīng)中其代謝途徑由脂肪酸氧化快速轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒�，這一過程仍未完全闡明�！� 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院黃波教授表示，葡萄糖是維持糖酵解代謝最主要的分子，然而此項研究意外發(fā)現(xiàn)，CD8+Tm細胞早期激活時并不依賴攝取外源的葡萄糖，其在無葡萄糖的環(huán)境中仍能快速活化，提示其他物質(zhì)參與了葡萄糖的供給。
糖原是機體最重要的能量儲存物質(zhì)，其分解后產(chǎn)生的6磷酸葡萄糖能夠迅速進入糖酵解途徑維持代謝需求。研究團隊早期的成果已證實CD8+Tm細胞中有大量的糖原儲存。在此基礎(chǔ)上，研究進一步發(fā)現(xiàn)CD8+Tm細胞再次受到抗原刺激時，細胞內(nèi)糖原快速分解，維持糖酵解代謝的轉(zhuǎn)變，以及早期免疫應(yīng)答反應(yīng)的完成。另一方面，糖原分解產(chǎn)生的G6P部分進入PPP途徑產(chǎn)生NADPH，NADPH維持細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，保證Tm細胞二次激活反應(yīng)時的高質(zhì)量和高活性。
糖原磷酸化酶（PYG）是糖原分解反應(yīng)的關(guān)鍵酶，催化糖原裂解為1磷酸葡萄糖，具有三種亞型（PYGL，Liver； PYGM， Muscle； PYGB， Brain）。研究發(fā)現(xiàn)，PYGB在T細胞中高表達。重要的是，PYG一直被認為通過其絲氨酸磷酸化而發(fā)揮活性功能。另外，本研究還首次發(fā)現(xiàn)TCR的下游信號分子ZAP70/LCK能夠與PYGB直接結(jié)合，通過酪氨酸磷酸化激活PYGB，這很好地解釋了一旦啟動二次應(yīng)答反應(yīng)，CD8+Tm細胞如何快速動員糖原分解。
基于上述發(fā)現(xiàn)，研究得出的結(jié)論是，內(nèi)源性糖原降解提供了碳源，在CD8+Tm細胞二次應(yīng)答早期反應(yīng)期間提供即時能量需求。
研究人員表示，此項研究證實了CD8+Tm細胞憑借其獨特的代謝模式和PYGB的快速激活，可以動員糖原分解來促進二次應(yīng)答早期快速反應(yīng)。這種糖原代謝不僅提供能量，而且有利于氧化還原穩(wěn)態(tài)，確保CD8+Tm細胞的高質(zhì)量應(yīng)答反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)對于通過調(diào)節(jié)CD8+Tm細胞二次應(yīng)答早期反應(yīng)的糖原代謝提高疫苗的效力具有重要意義。
據(jù)悉，該研究得到了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程和細胞生態(tài)海河實驗室創(chuàng)新基金等項目的資助。華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院張華鋒副教授、博士研究生劉金城和楊卓順為共同第一作者，黃波教授為通訊作者。（來源：中國科學(xué)報 張思瑋）
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.06.002