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研究揭示少突膠質(zhì)前體細胞相關作用機制
作者：張思瑋 來源：中國科學報  
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
11月15日，陸軍軍醫(yī)大學教授牛建欽團隊及中山大學附屬第七醫(yī)院教授易陳菊團隊聯(lián)合在《神經(jīng)元》上發(fā)表了題為“Astrocyte endfoot formation controls the termination of oligodendrocyte precursor cell perivascular migration during neocortical development”的文章。該研究揭示了發(fā)育中星形膠質(zhì)細胞足突促使少突膠質(zhì)前體細胞（OPC）在遷移終點脫離血管，并得以分化的偶聯(lián)機制。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，少突膠質(zhì)細胞形成髓鞘包裹神經(jīng)元軸突，對快速神經(jīng)沖動傳導有重要支持作用。因此，少突膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的廣泛分布至關重要。然而OPC在發(fā)育中僅在幾個有限的區(qū)域形成（如大腦中胚胎時期的MGE與LGE，出生后的SVZ），并需要經(jīng)過長距離的遷移，最終實現(xiàn)全中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布。
此前，牛建欽團隊曾于2016年在《科學》上發(fā)表的文章揭示，OPC利用腦血管作為支架進行遷移。然而，OPC在遷移到達目的地后，如何從血管上脫離，以及OPC從血管上的脫離是否是其分化的前提，仍然未知。
鑒于此，為研究OPC脫離血管的機制，研究人員首先關注了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)細胞在發(fā)育時空中的形態(tài)改變，并發(fā)現(xiàn)星形膠質(zhì)細胞足突的形成在時間與空間上與OPC-血管的互作呈現(xiàn)出明顯的負相關關系。形態(tài)學上，星形膠質(zhì)細胞足突介于OPC與血管之間，將二者隔開。
隨后，研究人員通過培育Aldh1l1-eGFP:NG2-CreERT:LSL-tdTomato小鼠，分別標記星形膠質(zhì)細胞（GFP）和OPC（tdTomato），并靜脈注射Lectin-Dylight 649，標記血管，從而實現(xiàn)了對小鼠大腦中星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)譜系細胞、及血管的活體成像。實驗發(fā)現(xiàn)：星形膠質(zhì)細胞足突的生長與OPC從血管上的脫離，密切相關。
為了進一步驗證星形膠質(zhì)細胞足突形成促進OPC脫離血管的必要性，研究人員建立了兩種模型，即雙光子激光消除星形膠質(zhì)細胞和條件性表達DTA以消除星形膠質(zhì)細胞，并在這兩種模型中都觀察到OPC-血管互作的增加。
“這表明星形膠質(zhì)細胞足突對OPC脫離血管有必要作用�！� 牛建欽說，從細胞發(fā)育的角度推測，OPC以血管為支架遷移時，應該存在某種機制抑制其過早分化，從而利于OPC在全中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的擴散，但一直缺乏相關實驗證據(jù)。
在此項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，成熟少突膠質(zhì)細胞與血管的互作，較OPC顯著減少，提示血管可能抑制了OPC的分化。進一步通過體外實驗證實，腦血管內(nèi)皮細胞可通過接觸和分泌方式，抑制OPC的分化。而在消除星形膠質(zhì)細胞的小鼠模型中，由于OPC與血管互作的增加，OPC分化與髓鞘生成減少。
“因此，OPC脫離血管是其正常分化所必須的�！� 牛建欽說。
為探尋星形膠質(zhì)細胞促進OPC從血管上脫離的機制，研究人員通過蛋白組學解析了星形膠質(zhì)細胞與OPC表面潛在的互作蛋白，發(fā)現(xiàn)Semaphorin-Plexin的化學排斥作用可參與調(diào)控OPC遷移。
“我們據(jù)此推測星形膠質(zhì)細胞Semaphorin與OPC Plexin的互作，可能介導了星形膠質(zhì)細胞調(diào)控OPC血管脫離的過程�！币钻惥照f。雖然體外實驗中，Sema3a/6a對OPC的分化并沒有直接影響，但在體外實驗敲低星形膠質(zhì)細胞Sema3a/6a的表達，可增加OPC-血管互作，使更多的OPC保持與血管的接觸，從而抑制OPC的分化。反之，在星形膠質(zhì)細胞中過表達Sema3a，則可促使OPC從血管的脫離，增加OPC的分化。
“這表明，在發(fā)育過程中，星形膠質(zhì)細胞可通過Sema3a/6a，促使OPC從血管上脫離，并得以進行后續(xù)的分化�！币钻惥照f，此項研究揭示了星形膠質(zhì)細胞足突形成與少突膠質(zhì)前體細胞遷移和分化之間的偶聯(lián)機制。在OPC以血管為支架進行遷移過程中，血管內(nèi)皮細胞抑制OPC過早分化；而在OPC遷移終點，星形膠質(zhì)細胞在血管表面形成的足突，促使OPC與血管脫離，使OPC得以分化為成熟少突膠質(zhì)細胞。
據(jù)悉，該論文的第一作者為陸軍軍醫(yī)大學、中山大學附屬第七醫(yī)院助理研究員蘇一洵，加州大學舊金山分校（UCSF）教授Stephen Fancy和易陳菊、牛建欽和Lead Contact為共同通訊作者。
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2022.10.032