[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2023-6-19] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]

破壞組蛋白遺傳可能導(dǎo)致腫瘤加速發(fā)展
作者：刁雯蕙 來源：中國科學(xué)報(bào) 
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同一架鋼琴，如果按照不同的樂譜演奏，最終就會呈現(xiàn)出不同的樂曲。對細(xì)胞來說，基因組就好比這架鋼琴，而不同的基因則是鋼琴上排列的琴鍵，如果按照不同的順序、節(jié)奏去敲擊琴鍵（表觀基因組），最終就會使細(xì)胞呈現(xiàn)出不同的表型。
此前的研究發(fā)現(xiàn)，有些腫瘤在治療前和治療后復(fù)發(fā)的腫瘤細(xì)胞基因組結(jié)構(gòu)方面并無顯著變化，但后者在細(xì)胞表型方面卻產(chǎn)生了巨大差異。這暗示著，可能并非是“鋼琴”本身發(fā)生了故障，而是“彈奏琴鍵的方式”產(chǎn)生了變化。進(jìn)一步的研究表明，表觀遺傳在這些復(fù)發(fā)腫瘤中發(fā)揮了重要作用。
6月10日，一項(xiàng)發(fā)表于《自然—通訊》的成果通過對人乳腺癌細(xì)胞模型和原位異種移植小鼠模型展開研究，首次證實(shí)親代組蛋白遺傳受阻會改變腫瘤細(xì)胞表觀遺傳譜，最終加速乳腺癌腫瘤的發(fā)展。
該研究由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所的甘海云團(tuán)隊(duì)完成。
探究親代組蛋白傳遞作用
惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的致死性疾病，腫瘤的耐藥性和緩解后復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤難治的重要原因。
DNA甲基化和組蛋白修飾作為表觀遺傳的兩個重要組成因素，主要負(fù)責(zé)調(diào)控基因的時(shí)空表達(dá)，它們精準(zhǔn)的跨細(xì)胞遺傳保證了細(xì)胞的特征。表觀遺傳的異常與很多疾病，包括腫瘤的發(fā)生相關(guān)。
對于基因組來說，DNA能夠通過半保留的方式進(jìn)行復(fù)制，從而維持親子代之間遺傳信息的一致性。那么，表觀基因組的遺傳又是通過什么方式實(shí)現(xiàn)的呢？
在回答這個問題之前，需要先對染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)有所了解，染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是核小體，其由四種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4）形成的八聚體蛋白及纏繞在其周圍的DNA組成。這些組蛋白的尾部通常會被各種酶修飾，進(jìn)而改變?nèi)旧�質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)。
“一般來說，細(xì)胞中新合成的組蛋白是沒有任何修飾的，如果兩條子代DNA鏈中的一條纏繞的是親代組蛋白，另一條則是新合成的組蛋白，這兩個子代染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)將會存在巨大差異�！蔽恼峦ㄓ嵶髡吒屎Ｔ品治龅�。
那么，細(xì)胞是通過什么過程來維持子代染色質(zhì)組蛋白修飾的一致呢？研究表明，在染色質(zhì)復(fù)制過程中，組蛋白H3-H4四聚體并不會被進(jìn)一步拆分成兩個二聚體，因此可以大致推論組蛋白應(yīng)該不是通過類似半保留的方式分配到兩條DNA鏈的。
“為了探究親代組蛋白傳遞過程的具體作用，我們與合作者曾在小鼠胚胎干細(xì)胞和酵母細(xì)胞中進(jìn)行了破壞與組蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域和敲除實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞中的親代組蛋白傳遞發(fā)生了失常，且導(dǎo)致了一系列表型變化”，文章通訊作者甘海云說道，這一過程是否在腫瘤細(xì)胞中也會發(fā)揮相似的變化？以及組蛋白遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演何種角色？目前仍需闡明。
組蛋白遺傳受阻加速腫瘤發(fā)展
為了深入探究組蛋白遺傳在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，甘海云團(tuán)隊(duì)通過突變MCM2或敲除POLE3成功構(gòu)建了組蛋白遺傳受阻的乳腺癌細(xì)胞模型，并且發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的表觀遺傳譜發(fā)生了劇烈的變化。
研究團(tuán)隊(duì)將組蛋白遺傳受損的乳腺癌細(xì)胞原位植入小鼠乳腺中，發(fā)現(xiàn)其生長顯著增快，侵襲性增強(qiáng)，小鼠肺轉(zhuǎn)移明顯增多。
進(jìn)一步的單細(xì)胞測序結(jié)果中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)組蛋白遺傳受損的細(xì)胞在植入小鼠體內(nèi)后分化出了2個新的亞群，這2個亞群是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞快速增殖和侵襲性增強(qiáng)的主要因素。在隨后的譜系追蹤結(jié)果顯示，組蛋白遺傳受損后腫瘤細(xì)胞更容易獲得適應(yīng)性優(yōu)勢從而形成優(yōu)勢克隆，這些新出現(xiàn)的具有優(yōu)勢的克隆促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化。
“導(dǎo)致腫瘤加速發(fā)展的因素有很多，比如與增殖相關(guān)的基因的異常高表達(dá)，對腫瘤微環(huán)境的適應(yīng)性更強(qiáng)，誘導(dǎo)腫瘤分化的基因受抑制，這些因素在很多腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，也是推動組蛋白遺傳受阻的腫瘤進(jìn)展的重要原因�！备试坪Ｕf道。
該研究首次直接證明破壞組蛋白遺傳可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表型發(fā)生改變。組蛋白遺傳被破壞后，子代細(xì)胞不能完全繼承親代細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄模式，從而造成腫瘤細(xì)胞基因表達(dá)的多樣性，并為腫瘤進(jìn)化提供了驅(qū)動力。該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)也為針對表觀遺傳過程的腫瘤療法提供了新的理論依據(jù)。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-39185-y