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華人學(xué)者找到冬眠“遙控器”，方法竟然如此簡單！
作者：張雙虎 來源：科學(xué)網(wǎng)微信公眾號 
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
從來不會冬眠的大鼠，當(dāng)用超聲波刺激其大腦特定部位時，竟然神奇地進(jìn)入了冬眠狀態(tài)。
完成這項獨(dú)特研究的，是美國圣路易斯華盛頓大學(xué)教授陳紅團(tuán)隊。他們找到打開大腦中控制新陳代謝開關(guān)的“遙控器”，借助超聲刺激下丘腦視前區(qū)（POA）神經(jīng)元，成功誘導(dǎo)小鼠和大鼠進(jìn)入冬眠狀態(tài)——體溫下降，代謝速率減緩，而能量消耗大大降低。論文近日發(fā)表在《自然-代謝》上。
斯德哥爾摩大學(xué)教授Martin Jastroch沒有參與該研究，他將這項工作描述為一項令人興奮的突破，“在這篇論文之前，甚至沒有人考慮過如何以安全的方式進(jìn)行實驗�！彼�認(rèn)為，從理論上講，同樣的技術(shù)“很有可能”適用于人類。
如果這一假設(shè)成真的話，人類離留住青春、治療頑疾、延年益壽等“終極夢想”就更近了一步。
受兩篇《自然》論文啟發(fā)，
尋找大腦開關(guān)的“遙控器”
“這項研究的亮點(diǎn)是通過超聲波控制大腦神經(jīng)元，使小老鼠進(jìn)入低體溫和低代謝狀態(tài)（類蟄眠狀態(tài)）。我們在該類神經(jīng)元中，發(fā)現(xiàn)了感受超聲波的離子通道，進(jìn)而解釋了該技術(shù)的潛在機(jī)理�！标惣t告訴《中國科學(xué)報》。
在自然界，冬季或食物匱乏時，有些動物能進(jìn)入冬眠狀態(tài)。它們會降低體溫、減緩代謝速率和能量消耗，在不吃不喝的情況下度過數(shù)月。此外，還有些動物還能短期蟄眠（torpor）——進(jìn)入一種低體溫、心率和代謝率，同時抑制其他身體活動的暫時低能耗狀態(tài)。
對人類來說，冬眠或蟄眠無疑是神秘而充滿誘惑的。太空旅行、醫(yī)療健康，我們有太多重要場景，亟需擁有這種能力。
科學(xué)家對冬眠機(jī)制的認(rèn)識也在不斷刷新，最初人們認(rèn)為冬眠由血液中的內(nèi)源性成分引起。2020年，美、日科學(xué)家在《自然》雜志背靠背發(fā)表的兩篇論文指出，在小鼠下丘腦的視前區(qū)找到調(diào)控蟄眠狀態(tài)的特殊神經(jīng)元，通過光遺傳或化學(xué)遺傳手段人工激活這些神經(jīng)元，能使小鼠進(jìn)入可逆的蟄眠或冬眠狀態(tài)。
“看到《自然》這兩篇論文的時候，我們很受啟發(fā)�！痹撜撐牡谝蛔髡�、圣路易斯華盛頓大學(xué)博士后楊垚亨對《中國科學(xué)報》說，“這證實了冬眠由下丘腦中一個特定腦區(qū)所控制，相當(dāng)于知道大腦里有這樣一個控制冬眠的開關(guān)，就看我們能不能找到‘遙控器’去打開它�！�
陳紅團(tuán)隊長期致力于超聲波研究，而超聲波是目前已知唯一無損（沒有放射性）可穿透人類顱骨，達(dá)到并對深腦區(qū)產(chǎn)生作用的物理波。很快，一個用超聲波“遙控”冬眠控制神經(jīng)元的假想被提了出來。
發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的1℃，
那條“大魚”來得太突然
2021年初，陳紅團(tuán)隊經(jīng)過前期調(diào)研，正式啟動該研究。他們的思路很明確：將超聲波聚焦在控制冬眠的腦區(qū)，看能否引起實驗小鼠的體溫和代謝率變化。
一開始他們并無把握，而且當(dāng)時新冠疫情吃緊，購置各種實驗設(shè)備和材料很不方便，于是決定先用些簡易設(shè)備進(jìn)行預(yù)實驗，看看方向是否正確。
2021年2月，他們從網(wǎng)上購買了紅外測溫計等設(shè)備，搭建出一個簡易系統(tǒng)開始預(yù)實驗。雖然有些前期研究，但挫折還是不邀而至。
楊垚亨說：“前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在小鼠控制冬眠的腦區(qū)，確實有可以感受超聲波的蛋白質(zhì)存在，所以我們覺得假設(shè)應(yīng)該是成立的，但預(yù)實驗的時候，卻發(fā)現(xiàn)超聲刺激似乎沒什么作用�！�
直到團(tuán)隊準(zhǔn)備放棄實驗的時候，楊垚亨突然發(fā)現(xiàn)自己犯了一個“低級錯誤”——沒給小鼠剃毛。
預(yù)實驗只是要驗證一下想法，所以購買的紅外測溫計靈敏度較低。小鼠身上的毛，會將紅外探測信號全部遮擋。
發(fā)現(xiàn)問題后，楊垚亨找出疫情期間自助理發(fā)用的電動剃刀，將小鼠麻醉并進(jìn)行“剃度”，等小鼠清醒后立刻開始實驗。
“當(dāng)時就看到實驗結(jié)果非常robust（強(qiáng)勁、明顯）。我們一打開超聲，小鼠體溫馬上降了1℃多，陳紅老師和我們都非常興奮�！被貞浧鹉莻�關(guān)鍵時刻，楊垚亨的語氣仍難掩興奮，“因為、因為，怎么說好，我們第一次看到這么robust的結(jié)果，而且是用一種無損的方式，遠(yuǎn)程控制小鼠進(jìn)入這樣的狀態(tài)�！�
方向雖然已經(jīng)明確，但通向目標(biāo)的路依然艱辛。實際上，陳紅團(tuán)隊長期在超聲波研究領(lǐng)域開疆拓土；楊垚亨也在這個領(lǐng)域深耕細(xì)耘了10年。
從靈感冒出，到開展預(yù)調(diào)研、預(yù)實驗，再到幸運(yùn)地觀察到確定性結(jié)果。楊垚亨認(rèn)為把握機(jī)會或抓住靈感就像捕魚，而大腦的思緒就是大海，“我們平時接收很多信息，也會有很多新想法從思緒中溜走。而科研人員要做的是用很長時間來編織一張‘知識的漁網(wǎng)’，只有當(dāng)這張網(wǎng)夠大、夠密時，才能捕捉到靈感的‘大魚’”。
從小鼠到大鼠，
離人類冬眠更近一步
實驗中，該團(tuán)隊將超聲發(fā)射裝置與自動化系統(tǒng)結(jié)合，構(gòu)建出一套閉環(huán)反饋裝置：一次超聲刺激（持續(xù)發(fā)射10秒超聲波脈沖）可使小鼠核心體溫下降3℃至4℃，心率減慢47%，氧氣消耗量明顯下降，它們的行為也變得不活躍。
與此同時，這些小鼠的代謝途徑也發(fā)生改變：從利用碳水化合物和脂肪來產(chǎn)熱，轉(zhuǎn)變?yōu)閮H用脂肪，這說明小鼠已進(jìn)入低能耗的蟄眠狀態(tài)。
90分鐘后，小鼠體溫逐漸回升，一旦達(dá)到34℃（小鼠蟄眠狀態(tài)閾值），裝置會再次發(fā)射超聲波脈沖。就這樣，小鼠可以一直保持低體溫、低代謝狀態(tài)。
實驗持續(xù)進(jìn)行了24小時，在此期間，小鼠的體溫始終在32.95?±?0.45?℃，且沒有出現(xiàn)生理損傷或異常。
“目前我們沒有做更長時間的實驗，主要原因是這套裝置是個可穿戴式小頭盔，套在小鼠腦袋上發(fā)射超聲波。但它需要一種介質(zhì)（凝膠狀物質(zhì)），這種介質(zhì)暴露過久，會產(chǎn)生氣泡使超聲波衰減，所以沒有進(jìn)行更長時間的實驗�！睏顖惡嘟忉屨f。
完成小鼠實驗后，研究人員又在大鼠身上展開了實驗。
不過，問題來了。小鼠大腦中存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路，但大鼠幾乎不會進(jìn)入任何類似冬眠的狀態(tài)，那么，它身上是否存在控制冬眠的神經(jīng)環(huán)路呢？科學(xué)家并不清楚。
“我們其實面臨一個基礎(chǔ)科學(xué)問題，就是不知道大鼠在演化過程中是否保留了這些神經(jīng)環(huán)路�！睏顖惡嗾f，“如果不存在這樣的神經(jīng)環(huán)路，控制就無從談起了�！�
幸運(yùn)的是，他們在后續(xù)研究中發(fā)現(xiàn)，即使不冬眠動物體內(nèi)，該神經(jīng)環(huán)路可能依然存在，只是它一直處于關(guān)閉狀態(tài)。這為人類實現(xiàn)人工冬眠提供了可能。
“對比之前的文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)超聲波誘導(dǎo)的人工冬眠狀態(tài)，非常接近自然界動物的冬眠狀態(tài)�！睏顖惡嘌a(bǔ)充說，“但這只是觀察到一系列小鼠身體指標(biāo)變化，它到底有多接近自然冬眠狀態(tài)，還需要進(jìn)一步研究。”
弄清作用機(jī)理，
或可破解“終極問題”
發(fā)現(xiàn)小鼠和大鼠的冬眠現(xiàn)象后，研究人員急切想知道，這其中存在的機(jī)理。他們想搞清楚，大腦中到底哪個蛋白能感受超聲波，并起到開關(guān)作用。
為此，該團(tuán)隊和生物信息學(xué)家、代謝領(lǐng)域的專家合作，用最新的生物技術(shù)進(jìn)行細(xì)胞測序，把被超聲激活的神經(jīng)元細(xì)胞篩選出來，然后分析該細(xì)胞上所有的蛋白質(zhì)RNA序列，檢測到底是哪個蛋白或離子通道過表達(dá)。
這又是個艱難的歷程。單細(xì)胞測序?qū)嶒灐��?shù)據(jù)處理、優(yōu)化實驗設(shè)計、排除干擾因素，這一連串工作猶如“大海撈針”。經(jīng)過兩年多努力，他們找到這種名為trpm2的蛋白質(zhì)離子通道，確認(rèn)其能感受超聲波并激活神經(jīng)元。
“知道人類是否有控制冬眠的神經(jīng)信號通路，對科學(xué)研究來說非常關(guān)鍵�！标惣t說，“如果人工冬眠在人身上可行，該超聲技術(shù)可以通過延緩病人的新陳代謝和生命活動，為危重病患爭取更多治療時間，從而提高他們的生存幾率�！�
對于心肌梗死和中風(fēng)等患者來說，發(fā)病時每分鐘的搶救都關(guān)乎生死。如果能讓患者進(jìn)入類似冬眠的狀態(tài)來延緩新陳代謝過程，就可以爭取更多的生存機(jī)會。展望未來，人工冬眠甚至能讓“絕癥”患者長期處于低代謝狀態(tài)，等待新藥研發(fā)或醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步。
“這項聚焦超聲技術(shù)是無創(chuàng)的，因此更容易進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，進(jìn)而幫助我們解決這些終極問題�！标惣t說。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-023-00804-z
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