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不對稱自由基碳—硫交叉偶聯(lián)反應領域獲新進展
作者：刁雯蕙 來源：中國科學報
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12月6日，南方科技大學化學系講席教授劉心元團隊在不對稱自由基碳—硫交叉偶聯(lián)反應領域的最新成果發(fā)表于《自然—化學》。
手性α-烷基硫化合物是有機合成和生化反應中非常重要的合成砌塊，也是構建生物大分子、藥物和農(nóng)藥的核心結構單元。發(fā)展不對稱催化高效構建手性碳–硫鍵是現(xiàn)代合成化學和生物學中重要的研究方向。其中，過渡金屬催化含硫親核試劑參與的不對稱碳–硫鍵構建一直備受化學家們的關注，但由于金屬–硫鍵異裂困難，反應機理多為硫親核試劑對手性金屬物種的球外進攻來構筑碳–硫鍵，限制了離子型反應類型的發(fā)展。
因此，亟需發(fā)展新穎催化體系來構建結構豐富多樣的手性α-烷基硫化合物。在自然界中，天然酶催化通過自由基均裂取代的反應機理來合成生物體內重要的手性含硫生物活性分子。這種獨特的反應機制催化效率高、立體選擇性好，有助于化學家們借鑒從而設計均相手性催化劑來構建手性碳–硫鍵。
劉心元團隊在前期工作的基礎上，提出了一個設想，即通過模擬天然酶催化自由基均裂取代的反應機理，同時設計對過渡金屬具有較強螯合能力的手性多齒陰離子配體，可以解決硫負離子毒化銅催化劑與克服金屬–硫鍵異裂困難的問題，同時抑制非手性背景反應，從而實現(xiàn)立體匯聚式自由基碳–硫交叉偶聯(lián)反應。
基于此設想，劉心元團隊使用鹵代烷烴作為親電試劑，利用多齒手性陰離子配體、硫親核試劑及一價銅生成的強還原性物種，還原鹵代烷烴產(chǎn)生烷基自由基中間體和二價銅。隨后，烷基自由基與二價銅–硫物種相互作用，通過了自由基均裂取代的反應機理實現(xiàn)了銅催化的立體匯聚式碳–硫交叉偶聯(lián)反應。
該反應的底物適用范圍十分寬泛，可以兼容不同類型的外消旋芐溴/氯、炔丙基溴、三級α-氯代酰胺和易于轉化的硫親核試劑，并展現(xiàn)出良好的官能團耐受性。
更重要的是，該策略提供了一個靈活且實用的平臺來制備結構豐富多樣的手性α-烷基硫化合物，其產(chǎn)物經(jīng)過簡單的轉化可以得到手性硫醇、硫醚、二硫醚、多氟硫烷、亞砜、砜、亞砜亞胺、磺酰胺和磺酰氟等。此外，利用該反應作為關鍵步驟，可以實現(xiàn)對生物活性分子“Estrone”和“Procaine”的后期修飾。該研究為立體匯聚式自由基碳–雜交叉偶聯(lián)反應提供了新策略和新思路。
相關論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41557-023-01385-w
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