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研究揭示人滋養(yǎng)外胚層譜系調(diào)控新機制
作者：朱漢斌 來源：中國科學報
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近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院（以下簡稱廣州健康院）副研究員李文娟與合作者團隊，成功解析了轉錄輔助因子退變樣蛋白1/TEA轉錄因子4（VGLL1/TEAD4）復合物調(diào)控人類原始態(tài)多能干細胞來源的滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的作用機制。相關成果發(fā)表于《自然—通訊》。
人類胎盤主要由囊胚期的滋養(yǎng)外胚層發(fā)育而成。滋養(yǎng)外胚層的異常發(fā)育分化將導致胚胎著床失敗或者胎盤功能障礙，繼而引發(fā)嚴重的妊娠疾病，增加胎兒的流產(chǎn)率和死亡率。因此，探索滋養(yǎng)外胚層譜系調(diào)控機制對于胚胎早期發(fā)育領域至關重要。
該研究首先基于團隊前期開發(fā)的4CL原始態(tài)人多能干細胞培養(yǎng)體系成功分化得到了滋養(yǎng)外胚層樣細胞（TE-like cell，TELC）和滋養(yǎng)外胚層干細胞（TSC），并且發(fā)現(xiàn)轉錄輔助因子VGLL1是滋養(yǎng)外胚層樣細胞分化和滋養(yǎng)外胚層干細胞維持的關鍵調(diào)節(jié)因子。在滋養(yǎng)外胚層樣細胞和滋養(yǎng)外胚層干細胞中，敲除VGLL1導致細胞周期基因和TE/TSC相關基因的表達下調(diào)，影響了細胞的增殖和分化特性。VGLL1與轉錄因子TEAD4相互作用，通過增加靶位點處H3K27ac水平影響細胞周期基因和TE/TSC相關基因的染色質開放性。這與之前研究中TEAD4在癌細胞中促進組蛋白乙�；�的作用是一致的。與原始態(tài)多能干細胞相比，TEAD4在滋養(yǎng)外胚層樣細胞中的作用模式部分重塑和拓展，招募VGLL1是細胞命運決定的關鍵步驟。
此外，研究團隊通過探索不同轉錄輔助因子與TEAD4之間的潛在功能關系發(fā)現(xiàn)，除YAP（YES相關蛋白）和WWTR1（含WW 結構域的轉錄調(diào)節(jié)因子1）之外，VGLL1作為TEAD4的強輔助因子，為保護人類TE的正常發(fā)育增加了靈活性。且VGLL1/TEAD4復合物與GATA3和TFAP2C協(xié)同作用，是滋養(yǎng)外胚層調(diào)控網(wǎng)絡的重要組成部分。值得注意的是，VGLL1在靈長類滋養(yǎng)外胚層中高表達，但在小鼠中幾乎不表達，這也表明了早期滋養(yǎng)外胚層譜系分化中可能存在的種間差異。
該研究成功地揭示了VGLL1/TEAD4復合物是人滋養(yǎng)外胚層譜系中細胞命運決定和自我更新的核心調(diào)節(jié)因子，為人類滋養(yǎng)外胚層功能與胚胎植入失敗等臨床問題提供了新的研究視角。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-024-44780-8
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