[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2024-1-23] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]

研究揭示堿基類似物調(diào)節(jié)體細胞重編程新機制
作者：朱漢斌 來源：中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員劉晶團隊聯(lián)合西湖大學(xué)教授裴端卿等，揭示了堿基類似物溴脫氧尿苷（BrdU）和碘脫氧尿苷（IdU）通過DNA損傷修復(fù)途徑調(diào)控組蛋白乙�；�和DNA去甲基化從而促進體細胞重編程的分子作用機制，同時在多個重編程系統(tǒng)中驗證并發(fā)現(xiàn)了其劑量與作用結(jié)果之間的相關(guān)性。相關(guān)成果發(fā)表于《細胞與生物科學(xué)》。
該研究基于實驗室前期建立的化學(xué)成分明確的高效化學(xué)重編程體系，其中BrdU作為堿基類似物在該系統(tǒng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但機制尚不明確。堿基類似物具有隨機整合到基因組中的特征，其隨機性如何參與精密的體細胞重編程過程，同時體細胞重編程本質(zhì)是表觀遺傳重編程的過程，這種影響基因組的作用方式最終如何調(diào)控表觀遺傳重編程是該研究擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
該研究首先發(fā)現(xiàn)BrdU可在化學(xué)重編程過程兩個階段發(fā)揮作用并可被IdU替代。在第一階段即體細胞向XEN-like（胚外內(nèi)胚層）轉(zhuǎn)變階段，BrdU/IdU的持續(xù)處理會造成DNA的損傷累積，通過小分子干擾雙鏈斷裂的主要修復(fù)通路ATM（ataxia telangiectasia-mutated）可顯著降低化學(xué)重編程的效率。XEN-like狀態(tài)關(guān)鍵基因Gata4、Sox17、Sall4的H3K9和H3K27乙�；瘯�在堿基類似物處理下特異性上調(diào)。而ATM的激活伴隨著磷酸化-乙�；�的級聯(lián)反應(yīng)，因此得出堿基類似物可通過誘導(dǎo)DNA損傷激活A(yù)TM信號通路造成損傷位點的乙�；�累積，從而調(diào)控基因表達。
第二階段XEN-like狀態(tài)往多能性轉(zhuǎn)變的過程中，DNA甲基化是主要的限制因素，堿基類似物造成的持續(xù)損傷可使新合成的DNA雙鏈失去原有的甲基化修飾，從而起到DNA去甲基化的作用。團隊進一步在轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)重編程系統(tǒng)中驗證了該機制的普遍性，并建立了以BrdU為核心的KLF4與SOX2（KS）高效體細胞重編程系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，BrdU仍可通過ATM信號通路激活XEN基因進而促進體細胞重編程進程，同時發(fā)現(xiàn)了堿基類似物在不同重編程系統(tǒng)的分子作用特點，并總結(jié)了其劑量與作用結(jié)果之間的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)BrdU/IdU可以激活DNA損傷修復(fù)途徑，導(dǎo)致組蛋白乙�；�和全基因組DNA去甲基化增加，從而調(diào)節(jié)體細胞重編程。
該研究揭示了基因組與表觀遺傳在體細胞重編程中的互作關(guān)系，為細胞命運轉(zhuǎn)變的機制提供了新的見解。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1186/s13578-024-01192-x
（本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。）