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腫瘤治療新突破！復(fù)旦團隊發(fā)現(xiàn)全新免疫檢查點
作者：江慶齡   來源：復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院   
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4月12日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院研究員許杰課題組發(fā)現(xiàn)CD3的首個配體CD3L1（或ITPRIPL1），揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睪丸免疫豁免中的關(guān)鍵作用，表明CD3L1是腫瘤免疫治療的全新靶點，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。相關(guān)研究發(fā)表于《細胞》。
免疫檢查點阻斷（ICB）的出現(xiàn)，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革。PD-1/PD-L1是應(yīng)用最為廣泛的有效靶點之一，但仍有大量患者對現(xiàn)有免疫治療響應(yīng)不佳，全球?qū)W者正在尋找下一個有效的免疫治療新靶點。
研究團隊關(guān)注到，CD3L1總是在缺乏PD-L1表達的腫瘤中高表達，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達。研究團隊利用單細胞測序發(fā)現(xiàn)，CD3L1能抑制T細胞。CD3L1被敲除后，小鼠睪丸出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)，腫瘤細胞在缺乏CD3L1時更容易被T細胞消滅。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CD3L1能與CD3ε直接結(jié)合，導(dǎo)致Nck持續(xù)結(jié)合到CD3ε的胞內(nèi)域，競爭性地抑制了Zap70的招募和磷酸化，從而抑制T細胞的激活。
研究團隊首次揭示了CD3天然配體的存在，并基于CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸開發(fā)了全新一類的檢查點抑制劑CD3L1抗體。研究人員在多個小鼠腫瘤模型中進行了驗證，發(fā)現(xiàn)CD3L1抗體能激活T細胞并抑制腫瘤生長，且在寵物自發(fā)腫瘤的治療中也取得顯著療效。目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗已經(jīng)順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究（IND）許可，正處于I期臨床研究階段。 
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
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