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產(chǎn)量提升！新方法揭秘微生物“生命暗物質(zhì)”
作者：刁雯蕙   來源：中國科學(xué)報  
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微生物具有合成多種天然產(chǎn)物的能力，成為人類藥物開發(fā)的寶庫。但在微生物合成天然產(chǎn)物時，大量合成基因仍處于“沉默”狀態(tài)，它們的產(chǎn)物被稱為微生物“生命暗物質(zhì)”。如何有效激活并挖掘這些“生命暗物質(zhì)”，是限制新天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)的瓶頸。
隨著基因測序技術(shù)的普及和基因組分析方法的成熟，人們有望繞過繁冗的改造工序，突破菌株個體的差異性，為揭示天然產(chǎn)物合成的普適規(guī)律和開發(fā)改造工具提供思路。 
4月12日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)院合成生物學(xué)研究所研究員羅小舟、美國加州大學(xué)伯克利分校教授Jay D.Keasling及深圳灣實驗室化學(xué)生物學(xué)研究所研究員唐嘯宇在《自然—代謝》發(fā)表最新研究成果。
研究團(tuán)隊利用泛基因組分析技術(shù)，在鏈霉菌屬中鑒定了597個基因，并發(fā)現(xiàn)一個關(guān)鍵途徑，可以顯著提升鏈霉菌的天然產(chǎn)物產(chǎn)量，產(chǎn)生具有藥物潛力的新化合物，對開發(fā)新型抗生素以及提高天然產(chǎn)物產(chǎn)量具有重要意義。
“這項成果不僅激發(fā)了我們對重啟微生物天然產(chǎn)物‘暗物質(zhì)’生物合成的共同興趣，也為合成生物學(xué)在藥物研發(fā)等領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新的策略�！敝袊�科學(xué)院院士、微生物代謝國家重點(diǎn)實驗室主任鄧子新評價道。
建立“細(xì)胞工廠”產(chǎn)量新策略
放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要微生物之一，而鏈霉菌是放線菌門類中最典型的一類，它是已知的天然產(chǎn)物生物合成基因簇最豐富的微生物之一，被稱為“細(xì)胞工廠”。
“為了在自然環(huán)境中生存，鏈霉菌可以進(jìn)化出大量次級代謝基因，以基因簇的形式生產(chǎn)各種生物活性物質(zhì)，來抵抗外敵和抑制競爭者。相比于其他微生物，鏈霉菌中的次級代謝基因簇更多，不同菌株間的能力差異也很大�！闭撐墓餐�第一作者、深圳先進(jìn)院合成所助理研究員王欣然解釋道。
如果能找到產(chǎn)生生物活性物質(zhì)能力有差異的鏈霉菌菌株，并研究哪些基因可能與活性物質(zhì)的高產(chǎn)共同進(jìn)化，就有望開發(fā)出改造鏈霉菌促進(jìn)產(chǎn)物合成、激活沉默基因簇的新方法，有望揭秘微生物代謝“生命暗物質(zhì)”。
與大腸桿菌、酵母等微生物相比，放線菌的遺傳改造技術(shù)并不成熟，一方面，改造菌株的生長和發(fā)酵時間長，且菌株個體具有不均一性，目前，該領(lǐng)域的研究主要集中在對單個菌株的遺傳物質(zhì)、生活環(huán)境、或者代謝物質(zhì)等進(jìn)行調(diào)控；另一方面，大量的基因組分析需要專業(yè)人員開發(fā)相應(yīng)的算法，試錯成本高，鮮有通用策略來提高不同的天然產(chǎn)物的產(chǎn)量。
對此，羅小舟團(tuán)隊花了將近4年的時間，利用泛基因組分析技術(shù)系統(tǒng)分析整個鏈霉菌屬的基因組，跳過了對放線菌單個菌株的研究，聚焦種群規(guī)律，建立了囊括20余種不同放線菌菌株的公共操作平臺，通過“自下而上”的方式開發(fā)了普適性的改造方法。
“這一方法繞過了傳統(tǒng)基于機(jī)理研究所耗費(fèi)的時間與人力成本，為開發(fā)適用于多種植物和微生物的天然產(chǎn)物生產(chǎn)改造技術(shù)提供了新思路，并加快了揭示天然產(chǎn)物合成未知領(lǐng)域的進(jìn)程。”論文共同通訊作者、深圳先進(jìn)院合成所研究員羅小舟表示。
找到提升產(chǎn)量的關(guān)鍵途徑
在該研究中，研究團(tuán)隊通過泛基因組分析技術(shù)，鑒定了與聚酮化合物基因簇共同進(jìn)化的597個基因，并發(fā)現(xiàn)其中由輔酶吡咯喹啉醌（PQQ）合成的基因簇是鏈霉菌在合成天然產(chǎn)物過程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。
研究團(tuán)隊與上海交通大學(xué)白林泉教授和華中科技大學(xué)孫宇輝教授合作，在鏈霉菌菌株和工業(yè)放線菌菌株中引入PQQ生物合成途徑后，研究發(fā)現(xiàn)至少有16385種代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量顯著提高，其中包括慶大霉素、安絲菌素在內(nèi)的36種已知天然產(chǎn)物，有望運(yùn)用于菌劑、抗真菌劑和抗癌劑等。
值得注意的是，研究團(tuán)隊還觀察到新的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生，其中一些甚至具有潛在的抗生素活性和臨床感染菌株活性�！斑@證實了，引入這一新途徑使得鏈霉菌中一些沉默的基因簇被‘喚醒’，激活了鏈霉菌中未被發(fā)現(xiàn)的潛在代謝途徑，為新型抗生素等藥物的開發(fā)提供了重要線索�！绷_小舟說道。
此外，該研究通過深入的蛋白質(zhì)組和代謝組分析發(fā)現(xiàn)，PQQ生物合成途徑的引入還增強(qiáng)了多種天然產(chǎn)物的合成效率。
“未來，我們將利用合成生物研究重大科技基礎(chǔ)設(shè)施對鏈霉菌中已發(fā)現(xiàn)的597個共有基因進(jìn)行自動化分析，隨著更多基因功能的表征，深入探討各個基因?qū)μ烊划a(chǎn)物的增產(chǎn)和激活機(jī)理以及和抗生素的聯(lián)系�！绷_小舟介紹，團(tuán)隊還將持續(xù)推進(jìn)菌株的開發(fā)改造工作，探索鏈霉菌在生產(chǎn)抗生素和天然產(chǎn)物等方面的產(chǎn)業(yè)應(yīng)用。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s42255-024-01024-9
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