[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-4-22] [發(fā)布人:邵玉倩] [閱讀次數(shù):] [返回]

高清肝臟時(shí)空圖譜出爐！揭示肝再生機(jī)制
作者：刁雯蕙   來源：中國科學(xué)報(bào)  
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在過度熬夜、吸煙喝酒、高糖高鹽飲食等不良習(xí)慣日漸常態(tài)化的現(xiàn)代生活中，肝臟疾病也呈現(xiàn)出日益嚴(yán)峻的態(tài)勢。
作為人體的“化工廠”，肝臟除了解毒功能外，還具備代謝、合成、消化、免疫等多種功能。肝臟作為哺乳動(dòng)物再生能力最強(qiáng)的實(shí)體器官，掌握控制肝細(xì)胞損傷與再生的機(jī)制對于闡明惡性轉(zhuǎn)化和再生醫(yī)學(xué)具有重要意義。
4月16日，杭州華大生命科學(xué)研究院（簡稱“華大”）與中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心主導(dǎo)，聯(lián)合吉林大學(xué)、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)、上�？萍即髮W(xué)等國內(nèi)外機(jī)構(gòu)，在《自然—遺傳學(xué)》同時(shí)發(fā)表了兩篇研究成果。
聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)利用華大自研高精度大視場時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)DNBelab C4，構(gòu)建了全面的小鼠肝臟高精度時(shí)空圖譜，分別揭示了小鼠肝臟穩(wěn)態(tài)的空間分子特征，以及肝部分切除、膽汁淤積損傷與修復(fù)過程中的復(fù)雜分子機(jī)制。兩項(xiàng)研究從不同角度解析了肝臟損傷與再生復(fù)雜機(jī)制，有望為肝臟疾病治療、肝臟再生與移植提供新的思路和策略。
審稿人認(rèn)為，兩篇研究運(yùn)用時(shí)空組學(xué)技術(shù)來解析肝臟損傷、再生過程的數(shù)據(jù)令人印象深刻，以前所未有的納米級分辨率和整個(gè)肝葉水平的大視場數(shù)據(jù)，捕獲了肝臟穩(wěn)態(tài)、損傷和再生過程中的時(shí)空動(dòng)態(tài)，對基因組學(xué)及肝臟領(lǐng)域研究者都具有極大參考意義。
高清“生命照相機(jī)” 揭示肝再生機(jī)制
肝小葉是哺乳動(dòng)物肝臟結(jié)構(gòu)和功能的基本單元，成人肝臟由50萬到100萬個(gè)肝小葉組成。在每個(gè)肝小葉中，血液從門脈區(qū)流向中央靜脈區(qū)，其營養(yǎng)物質(zhì)、激素、細(xì)胞、生長因子等呈現(xiàn)梯度變化，導(dǎo)致肝小葉不同空間位置上的細(xì)胞具有不同的生物學(xué)功能。
以往的研究中，想要獲取肝臟細(xì)胞原位的形態(tài)信息，大多通過組織切片染色的方式進(jìn)行，但難以在細(xì)胞水平上解析基因的表達(dá)變化�！敖�年來，快速發(fā)展的單細(xì)胞組學(xué)技術(shù)可以獲得器官組織內(nèi)部不同細(xì)胞類型的基因表達(dá)信息，但需要將細(xì)胞從組織中分離出來，這一過程會(huì)丟失細(xì)胞的空間信息。”論文第一作者、杭州華大生命科學(xué)研究院副研究員許江山說道。
華大生命科學(xué)研究院作為時(shí)空組學(xué)領(lǐng)域的重要推動(dòng)者之一，在2020年公開發(fā)布了自主研發(fā)的時(shí)空組學(xué)技術(shù)Stereo-seq。該技術(shù)突破了分辨率和檢測組織大小的限制，就像超高清的“生命照相機(jī)”，實(shí)現(xiàn)了器官和生命全景分子細(xì)胞圖譜的繪制。
基于時(shí)空組學(xué)技術(shù)，由杭州華大生命科學(xué)研究院主導(dǎo)，聯(lián)合吉林大學(xué)、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心、廣州醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院、山西醫(yī)科大學(xué)、IRCCS-Istituto Tumori、漢諾威醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)，探索了肝臟穩(wěn)態(tài)和肝部分切除再生的機(jī)制。
首先，研究團(tuán)隊(duì)對正常的肝臟和70%切除之后的肝臟開展研究，以納米級別的空間分辨率構(gòu)建了連續(xù)的肝小葉網(wǎng)絡(luò)，揭示了小鼠穩(wěn)態(tài)肝臟中的細(xì)胞類型、基因表達(dá)和微環(huán)境信號的空間特征，以及部分肝切除后對應(yīng)的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化如何協(xié)調(diào)準(zhǔn)確的肝再生。
“我們在門靜脈-中央靜脈軸上解析了不同位置肝細(xì)胞的基因功能分布特征，并識(shí)別出一系列具有區(qū)域化分布的基因�！痹S江山表示，這一發(fā)現(xiàn)將幫助研究人員更好地認(rèn)識(shí)肝臟疾病的空間易感性差異。
此外，研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)肝臟中存在約50至200微米的免疫微結(jié)構(gòu)，對其進(jìn)行了定位并解析了其中的免疫細(xì)胞組成，發(fā)現(xiàn)主要由T細(xì)胞和單核細(xì)胞組成。研究團(tuán)隊(duì)推測其可能是肝臟免疫響應(yīng)的特殊機(jī)制，可協(xié)助肝臟抵御外源細(xì)菌或抗原。這一發(fā)現(xiàn)豐富了對肝臟免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)。
通過對70%切除后的肝臟再生過程進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了一系列參與肝臟分區(qū)維持的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并闡明了肝再生過程中代謝及細(xì)胞間調(diào)控網(wǎng)絡(luò)在空間上的協(xié)調(diào)機(jī)制。
該文章共同通訊作者、杭州華大生命科學(xué)研究院副研究員賴毅維表示：“本次研究充分結(jié)合了分子細(xì)胞卓越中心在肝臟再生領(lǐng)域的前期研究積累，以及華大在時(shí)空組學(xué)等前沿技術(shù)方面的優(yōu)勢，為正確理解肝臟穩(wěn)態(tài)和再生提供了豐富的數(shù)據(jù)資源，為未來進(jìn)一步探究哺乳動(dòng)物肝臟生理和功能障礙研究奠定了重要基礎(chǔ)�！�
探索不同損傷再生模型 全面構(gòu)建肝臟圖譜
在另一項(xiàng)研究中，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合杭州華大生命科學(xué)研究院，以細(xì)胞水平的空間分辨率構(gòu)建了小鼠膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，揭示了該過程中的損傷響應(yīng)和微環(huán)境信號的時(shí)空動(dòng)態(tài)變化特征。
膽汁淤積是由于膽汁分泌及排泄障礙引起的，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致膽囊炎、肝硬化、肝衰竭等系列疾病的發(fā)生。此前研究發(fā)現(xiàn)，膽汁性淤積損傷后，門靜脈區(qū)肝細(xì)胞會(huì)重編程為肝祖樣細(xì)胞，貢獻(xiàn)肝臟再生，隨著損傷結(jié)束后，肝臟修復(fù)起始，肝細(xì)胞大量增殖，這一現(xiàn)象主要發(fā)生在中央靜脈區(qū)，但控制這種增殖的機(jī)制尚不明確。
在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)采用藥物誘導(dǎo)小鼠肝臟損傷，模擬人類膽汁性淤積損傷的病癥，其區(qū)域特異性主要表現(xiàn)為門靜脈周圍發(fā)生損傷，而中央靜脈附近沒有出現(xiàn)損傷。通過對門靜脈區(qū)區(qū)域的空間互作進(jìn)行分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞在膽汁淤積損傷下充當(dāng)信號樞紐，參與整合門靜脈區(qū)微環(huán)境中的細(xì)胞互作，與該區(qū)域免疫細(xì)胞重塑和肝細(xì)胞重編程高度相關(guān)。
借助時(shí)空組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)揭示了肝細(xì)胞重編過程中肝祖樣細(xì)胞的兩種亞型，其中一種亞型在向膽管分化的軌跡上更為接近膽管區(qū)域�！按送猓�我們還發(fā)現(xiàn)了能夠限制肝細(xì)胞增殖的重要因子，為解析肝臟區(qū)域性損傷以及膽管相關(guān)疾病的治療提供了新的視角和可能的新靶點(diǎn)。”論文共同第一作者、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生吳柏華表示。
這項(xiàng)研究構(gòu)建了膽汁淤積損傷與再生的時(shí)空轉(zhuǎn)錄組圖譜，強(qiáng)調(diào)了膽管介導(dǎo)的信號在整個(gè)過程中的核心作用。不僅為理解區(qū)域性肝損傷提供了寶貴的數(shù)據(jù)資源，也為促進(jìn)膽汁淤積下的肝細(xì)胞再生提供了潛在的干預(yù)策略。
“兩項(xiàng)研究分別采用部分肝切除和藥物誘導(dǎo)的肝臟損傷方式開展，研究發(fā)現(xiàn)互為補(bǔ)充，在不同的層面回答了肝臟損傷再生的問題，共同構(gòu)建了一個(gè)全面的肝臟參考圖譜�！被堇�健表示，這些成果后續(xù)可用于發(fā)現(xiàn)區(qū)域性肝臟損傷再生中的潛在機(jī)制和靶點(diǎn)，也為研究其它具有異質(zhì)性分布的組織在損傷與再生過程中的復(fù)雜機(jī)制提供了新的研究范式。
相關(guān)論文信息：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01687-w
https://www.nature.com/articles/s41588-024-01709-7
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