[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-9-10] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

聯(lián)合團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)特異靶向肝臟蛋白降解劑
作者：江慶齡    來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所
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中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員張翾課題組與中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物所研究員何永捍課題組合作，開(kāi)發(fā)了一類能特異靶向肝臟蛋白的降解劑（LIVTAC），成功實(shí)現(xiàn)了肝內(nèi)靶蛋白的精準(zhǔn)降解，并在肝細(xì)胞癌（HCC）模型上進(jìn)行了概念驗(yàn)證。9月2日，相關(guān)研究發(fā)表于《控制釋放雜志》。
肝癌是我國(guó)發(fā)病率排名第四、死亡率位居第二的惡性腫瘤。其中，HCC是最常見(jiàn)的肝癌類型，大多數(shù)患者確診時(shí)已是癌癥晚期，幾乎無(wú)法治愈�，F(xiàn)有肝癌治療藥物面臨靶標(biāo)稀缺、副作用大、治療應(yīng)答率低及容易產(chǎn)生耐藥等諸多挑戰(zhàn)。
蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）技術(shù)具有獨(dú)特的催化降解機(jī)制，能夠有效提升藥效，但組織靶向性不足、成藥性難以優(yōu)化及水溶性差等問(wèn)題仍待攻克。
肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞可特異高表達(dá)去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR），基于此，研究團(tuán)隊(duì)將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。據(jù)此，研究人員設(shè)計(jì)了一種LIVTAC分子——XZ1606。
XZ1606表現(xiàn)出優(yōu)異的蛋白降解能力和體外抗癌活性，與ASGPR結(jié)合后以內(nèi)吞的方式被攝取，在細(xì)胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進(jìn)而通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑對(duì)靶蛋白實(shí)施有效降解，最終促進(jìn)肝癌細(xì)胞的凋亡和生長(zhǎng)抑制。該分子在小鼠肝癌移植瘤模型中也展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。
進(jìn)一步低，研究團(tuán)隊(duì)將XZ1606與肝癌治療藥物索拉非尼聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)能更有效地抑制肝癌細(xì)胞異體移植瘤的生長(zhǎng)，顯著延長(zhǎng)荷瘤小鼠的總生存期，且在藥效提升的同時(shí)未觀察到明顯的血小板毒性。
研究團(tuán)隊(duì)表示，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統(tǒng)藥物干預(yù)手段因分子靶向性不足而產(chǎn)生的“在靶毒性”，突顯了其轉(zhuǎn)化應(yīng)用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。
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