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研究發(fā)現(xiàn)全新自主產(chǎn)權(quán)抗腫瘤選擇性抑制劑
作者：嚴(yán)濤     來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，西安交通大學(xué)藥學(xué)院李義平教授團(tuán)隊(duì)和美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)藥學(xué)院李成龍教授開(kāi)展國(guó)際合作，針對(duì)磷脂酰肌醇-3-激酶α（PI3Kα）選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)，歷經(jīng)十年，在設(shè)計(jì)合成的600多個(gè)6H-苯并[c]苯并吡喃母核化合物中，發(fā)現(xiàn)了全新結(jié)構(gòu)、具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PI3Kα選擇性抑制劑，編號(hào)為XJTU-L453。該研究成果發(fā)表在《藥物化學(xué)雜志》上。
PI3Kα的過(guò)度活化是多種實(shí)體瘤存活、增殖和生長(zhǎng)的關(guān)鍵途徑。PI3Kα作為抗腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，其高選擇性抑制劑的發(fā)現(xiàn)成為抗腫瘤藥物研發(fā)的熱點(diǎn)，也是難點(diǎn)。Alpelisib是全球首個(gè)，也是唯一上市的PI3Kα選擇性抑制劑，而我國(guó)尚無(wú)上市的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的PI3Kα選擇性抑制劑。
XJTU-L453對(duì)PI3Kα具有高度選擇性抑制作用，抑制活性和選擇性均高于諾華已上市的藥物alpelisib。通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬，發(fā)現(xiàn)XJTU-L453的3位側(cè)鏈與非保守氨基酸Gln859以及9位嘧啶環(huán)上的乙氨基與疏水核糖口袋的相互作用是其具有高度選擇性的分子機(jī)制。在細(xì)胞水平上，證實(shí)XJTU-L453對(duì)PI3Kα突變型乳腺癌細(xì)胞T-47D（H1047R）和MCF-7（E545K）具有顯著的增殖抑制作用，抑制活性強(qiáng)于alpelisib。在機(jī)制上，證實(shí)XJTU-L453抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，阻滯細(xì)胞周期到G0/G1期，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)了新結(jié)構(gòu)類(lèi)型的PI3Kα選擇性抑制劑，證實(shí)了XJTU-L453是高選擇性PI3Kα抑制劑，具有顯著的體內(nèi)外活性和良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，為開(kāi)發(fā)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗腫瘤創(chuàng)新藥物提供了強(qiáng)力支撐。目前，團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)了XJTU-L453的臨床前研究工作。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c00992
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