[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2024-12-23] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

科學(xué)家揭示前列腺素D2受體DP2的分子機(jī)制
作者：江慶齡      來源：中國科學(xué)報(bào)
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員徐華強(qiáng)、吳燦榮團(tuán)隊(duì)利用冷凍電子顯微鏡（cryo-EM）技術(shù)，揭示了前列腺素D2（PGD2）與吲哚美辛在PGD2受體DP2上的不同結(jié)合模式，為理解受體激活和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提供了關(guān)鍵見解。12月12日，相關(guān)研究發(fā)表于美國《國家科學(xué)院院刊》。
前列腺素是通過環(huán)氧合酶（COX）途徑合成的生物活性脂質(zhì)，可與特定的脂質(zhì)G蛋白偶聯(lián)受體相互作用，在炎癥、免疫反應(yīng)和多種細(xì)胞過程中發(fā)揮著重要作用。
PGD2也被稱為T輔助細(xì)胞2型表達(dá)的趨化因子受體同源分子（CRTH2），主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生，在睡眠調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，且在過敏性疾病中尤為重要。
DP2主要在T輔助細(xì)胞2型、嗜酸性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)，可通過與Gi亞型G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和鈣離子（Ca2+）的水平，并能與β-arrestin蛋白相互作用。盡管DP2與其他前列腺素受體的序列同源性較低，但與趨化因子受體關(guān)系密切。
研究團(tuán)隊(duì)成功解析了DP2-Gi未結(jié)合配體、結(jié)合內(nèi)源性配體PGD2、結(jié)合常見的抗炎藥成分吲哚美辛這3種復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。機(jī)制研究表明，PGD2主要通過Gαi信號通路激活DP2，而吲哚美辛則傾向于通過β-arrestin蛋白信號通路進(jìn)行激活。
研究人員同時(shí)在DP2與G蛋白的交互界面發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的磷脂結(jié)合位點(diǎn)，系列實(shí)驗(yàn)及分子動(dòng)力學(xué)模擬結(jié)果表明，該位點(diǎn)在調(diào)節(jié)DP2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮了重要作用，為未來的藥物開發(fā)提供了新思路。
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