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阿爾茨海默病治療或迎來新方法
作者：刁雯蕙      來源：中國科學(xué)報(bào)
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阿爾茨海默�。ˋD）是最常見的神經(jīng)退行性疾病，一旦發(fā)病則不可逆轉(zhuǎn)。1月14日，一項(xiàng)發(fā)表在《神經(jīng)元》雜志上的最新成果，或可為AD治療帶來一種更加有效的新方法。
論文通訊作者、深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院講席教授葉克強(qiáng)介紹道，他們揭示了大腦里的一種突變基因（ApoE3 R136S）通過阻斷微管相關(guān)蛋白（Tau）的傳播，進(jìn)而發(fā)揮延緩AD患者病程的保護(hù)機(jī)制。
AD的發(fā)生主要是因?yàn)榇竽X中β-淀粉樣蛋白（Aβ）和Tau這兩種蛋白的異常沉積導(dǎo)致了神經(jīng)元死亡和一系列病理，而載脂蛋白E（ApoE）又是腦部運(yùn)輸Aβ和Tau最關(guān)鍵的蛋白，影響AD的發(fā)展。
“我們研究發(fā)現(xiàn)，ApoE3 R136S這個(gè)突變蛋白和Tau有很強(qiáng)的結(jié)合力，同時(shí)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合能力下降，導(dǎo)致細(xì)胞不能有效攝取具有傳播毒性的Tau蛋白，從而阻斷Tau的傳播，延緩AD進(jìn)程�！闭撐墓餐�第一作者王蒙蒙解釋道。
據(jù)了解，人群中有3種常見的ApoE亞型，分別是ApoE2、ApoE3和ApoE4。其中，ApoE2可以理解為一個(gè)“好人”，它的攜帶者患AD的風(fēng)險(xiǎn)比較低；ApoE4可以理解為一個(gè)“壞人”，它的攜帶者患AD的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高；而ApoE3是最常見的基因型，該基因型在人群中占比達(dá)70%以上。
王蒙蒙介紹道，越來越多的研究表明，AD的患病風(fēng)險(xiǎn)和不同亞型的ApoE傳播Aβ或Tau的能力有關(guān)。因此，如果有一種可以天然阻斷或降低Aβ或Tau傳播的ApoE蛋白，可能會(huì)為AD治療帶來新的希望。
2019年，美國格萊斯頓研究所報(bào)告了一例同時(shí)攜帶PSEN1突變和兩個(gè)ApoE3 R136S的女性。PSEN1突變基因是一種家族性AD遺傳基因，相比其他攜帶PSEN1突變的家族成員在40歲左右確診AD，ApoE3 R136S使該女性一直到70歲之后才出現(xiàn)非常輕微的認(rèn)知下降。
“這一基因突變的發(fā)現(xiàn)非常令人興奮，但它背后的機(jī)制缺乏研究�！比~克強(qiáng)說，當(dāng)時(shí)進(jìn)一步的檢查結(jié)果表明，盡管該女性大腦中Aβ沉積較高，但Tau的沉積顯著減少�！八�以，我們結(jié)合ApoE本身作為轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，猜想ApoE3 R136S突變可能抑制了Tau的病理蛋白在腦部的傳遞，它可能具有阻礙AD發(fā)展的保護(hù)作用。”
在那之后，葉克強(qiáng)團(tuán)隊(duì)開展了一系列實(shí)驗(yàn)研究，通過體外分子結(jié)合實(shí)驗(yàn)、體內(nèi)免疫共沉淀細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)ApoE3 R136S與Tau蛋白的結(jié)合能力遠(yuǎn)高于正常ApoE3，而且細(xì)胞實(shí)驗(yàn)還表明ApoE3 R136S與Tau的結(jié)合能夠抑制天冬酰胺內(nèi)肽酶（AEP）對(duì)Tau的剪切及聚集。此外，ApoE3 R136S還同時(shí)抑制了神經(jīng)元對(duì)Aβ和Tau預(yù)形成原纖維（PFFs）的攝取。
此外，他們還在小膠質(zhì)細(xì)胞上進(jìn)行了類似實(shí)驗(yàn)，也得到了ApoE3 R136S抑制Tau傳播的結(jié)果。在隨后的小鼠模型實(shí)驗(yàn)中，通過腦部立體定位注射直接表達(dá)ApoE3 R136S蛋白顯著改善了小鼠的認(rèn)知功能。
葉克強(qiáng)表示，這一研究揭示了ApoE3 R136S通過更強(qiáng)地結(jié)合Tau蛋白，抑制AEP對(duì)Tau的剪切和Tau的聚集，同時(shí)降低小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Tau的攝取和傳播，從而緩解阿爾茲海默癥的發(fā)展。
這一發(fā)現(xiàn)，為未來進(jìn)一步開發(fā)治療阿爾茨海默病的新方法提供了重要的理論支持�！敖酉聛�，我們將進(jìn)行小鼠外周血注射靶向腦部的病毒，實(shí)現(xiàn)腦部表達(dá)ApoE3 R136S蛋白的實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證利用該突變蛋白治療AD的可行性�！�
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.12.015
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