[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-2-11] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

哈工大科研團隊為治療脫發(fā)癥藥物設(shè)計提供新思路
作者：梁英爽，段亞寧      來源：哈爾濱工業(yè)大學
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
哈工大全媒體（梁英爽 段亞寧/文 段亞寧/圖）近日，生命科學中心何元政課題組在溶血磷脂酸受體6（LPAR6）的配體識別和激活的分子機制方面取得新進展，揭示了非內(nèi)皮分化基因（EDG）家族受體中的溶血磷脂酸受體LPAR6獨特的溶血磷脂酸（LPA）結(jié)合模式。1月24日，研究成果以《溶血磷脂酸受體LPAR6的配體識別和激活的分子機制》（Molecular mechanism ofligand recognition and activation of lysophosphatidic acid receptor LPAR6）為題發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上。該研究為靶向LPAR6治療脫發(fā)癥的藥物設(shè)計提供重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
LPAR6作為非EDG家族的LPA受體，與多種脫發(fā)疾病密切相關(guān)，并在調(diào)節(jié)腫瘤T細胞的趨化排斥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此LPAR6是毛發(fā)疾病和癌癥的潛在藥物靶點。然而，關(guān)于人源LPAR6結(jié)合配體以及下游G蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息仍然缺乏，其配體激活機制、下游信號偶聯(lián)機制也未見相關(guān)報道。
鑒于LPAR6在治療脫發(fā)和其他疾病方面的巨大潛力，何元政課題組運用冷凍電鏡技術(shù)解析了LPA結(jié)合的人源LPAR6與下游Gα13以及Gαq蛋白復合物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示了明顯不同于EDG家族LPA受體LPAR1的獨特配體結(jié)合和識別模式。具體來說，LPA運用其帶電的一端與LPAR6的跨膜螺旋5-6和細胞外環(huán)2的關(guān)鍵極性殘基形成廣泛的極性相互作用網(wǎng)絡(luò)（如圖）。團隊通過結(jié)構(gòu)比較和同源性分析表明，EDG和非EDG家族LPA受體分別采取截然不同的LPA結(jié)合模式，團隊還通過功能誘變分析驗證了這些結(jié)構(gòu)上的觀察結(jié)果。此外，該研究進一步揭示了LPAR6的激活機制和下游G蛋白偶聯(lián)原理。這些發(fā)現(xiàn)不僅為開發(fā)精準靶向LPAR6的新型小分子藥物提供重要結(jié)構(gòu)依據(jù)，也為探索其他GPCR的功能和機制提供新思路和方法。
何元政研究員為論文通訊作者，何元政課題組博士研究生段亞寧為論文第一作者，何元政課題組博士后徐珍媚和本科生郝博宇參與相關(guān)研究工作。
該研究獲國家自然科學基金、空間環(huán)境與物質(zhì)作用前沿科學中心、哈工大生命科學中心啟動基金等資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415426122
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