[所屬分類:行業(yè)動(dòng)態(tài)] [發(fā)布時(shí)間:2025-2-18] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

哈工大團(tuán)隊(duì)為治療脫發(fā)癥藥物設(shè)計(jì)提供新思路
作者：梁英爽，段亞寧      來(lái)源：哈工大全媒體
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
近日，哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)中心何元政課題組在溶血磷脂酸受體6（LPAR6）的配體識(shí)別和激活的分子機(jī)制方面取得新進(jìn)展，揭示了非內(nèi)皮分化基因（EDG）家族受體中的溶血磷脂酸受體LPAR6獨(dú)特的溶血磷脂酸（LPA）結(jié)合模式。1月24日，研究成果以《溶血磷脂酸受體LPAR6的配體識(shí)別和激活的分子機(jī)制》（Molecular mechanism ofligand recognition and activation of lysophosphatidic acid receptor LPAR6）為題發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。該研究為靶向LPAR6治療脫發(fā)癥的藥物設(shè)計(jì)提供重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
LPAR6作為非EDG家族的LPA受體，與多種脫發(fā)疾病密切相關(guān)，并在調(diào)節(jié)腫瘤T細(xì)胞的趨化排斥方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此LPAR6是毛發(fā)疾病和癌癥的潛在藥物靶點(diǎn)。然而，關(guān)于人源LPAR6結(jié)合配體以及下游G蛋白的三維結(jié)構(gòu)信息仍然缺乏，其配體激活機(jī)制、下游信號(hào)偶聯(lián)機(jī)制也未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。
鑒于LPAR6在治療脫發(fā)和其他疾病方面的巨大潛力，何元政課題組運(yùn)用冷凍電鏡技術(shù)解析了LPA結(jié)合的人源LPAR6與下游Gα13以及Gαq蛋白復(fù)合物的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)揭示了明顯不同于EDG家族LPA受體LPAR1的獨(dú)特配體結(jié)合和識(shí)別模式。具體來(lái)說(shuō)，LPA運(yùn)用其帶電的一端與LPAR6的跨膜螺旋5-6和細(xì)胞外環(huán)2的關(guān)鍵極性殘基形成廣泛的極性相互作用網(wǎng)絡(luò)（如圖）。團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)比較和同源性分析表明，EDG和非EDG家族LPA受體分別采取截然不同的LPA結(jié)合模式，團(tuán)隊(duì)還通過(guò)功能誘變分析驗(yàn)證了這些結(jié)構(gòu)上的觀察結(jié)果。此外，該研究進(jìn)一步揭示了LPAR6的激活機(jī)制和下游G蛋白偶聯(lián)原理。這些發(fā)現(xiàn)不僅為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)靶向LPAR6的新型小分子藥物提供重要結(jié)構(gòu)依據(jù)，也為探索其他GPCR的功能和機(jī)制提供新思路和方法。
何元政研究員為論文通訊作者，何元政課題組博士研究生段亞寧為論文第一作者，何元政課題組博士后徐珍媚和本科生郝博宇參與相關(guān)研究工作。
該研究獲國(guó)家自然科學(xué)基金、空間環(huán)境與物質(zhì)作用前沿科學(xué)中心、哈工大生命科學(xué)中心啟動(dòng)基金等資助。
論文鏈接：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2415426122
（本文內(nèi)容來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，版權(quán)歸原作者所有，如有侵權(quán)可后臺(tái)聯(lián)系刪除。）