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復(fù)旦上醫(yī)團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)高效雙功能抗病毒候選藥物
作者：江慶齡      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院研究員陸路、研究員孫蕾、教授姜世勃團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了ACE2受體誘導(dǎo)的冠狀病毒刺突蛋白早期融合中間態(tài)構(gòu)象（E-FIC），并針對(duì)該中間態(tài)構(gòu)象設(shè)計(jì)了高效、廣譜、兼具失活病毒和抑制病毒感染的雙功能抗冠狀病毒候選藥物。1月30日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞》。
在包膜病毒入侵宿主細(xì)胞的過程中，一些病毒能夠借助其表面蛋白介導(dǎo)其包膜與宿主細(xì)胞膜融合，進(jìn)而將遺傳物質(zhì)注入細(xì)胞開啟感染進(jìn)程。膜融合是病毒建立感染的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一。在冠狀病毒家族中，這一環(huán)節(jié)由病毒表面刺突（S）蛋白介導(dǎo)完成。在膜融合起始階段，出現(xiàn)了一系列亟待解答的重要科學(xué)問題，并成為科學(xué)家們一直以來(lái)重點(diǎn)關(guān)注的焦點(diǎn)。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，跨膜表達(dá)的S蛋白在受到ACE2蛋白胞外域的刺激后，能夠結(jié)合HR1抗體或其配體多肽EK1，而此時(shí)S1亞基還沒有脫落。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并解析了一種高分辨率的早期融合中間態(tài)構(gòu)象（E-FIC）。
在E-FIC中，S2亞基發(fā)生了構(gòu)象轉(zhuǎn)變，其中HR1三螺旋結(jié)構(gòu)彈出，S1亞基組成環(huán)狀結(jié)構(gòu)結(jié)合在S2亞基的底部。在E-FIC S2亞基的HR1上結(jié)合著一段氨基酸序列，研究人員將其命名為中間態(tài)環(huán)——IL770。值得注意的是，S2’位點(diǎn)就位于IL770中，且突出于結(jié)合表面形成隆起，有利于蛋白酶的切割。
S蛋白結(jié)合ACE2受體后，S1亞基和S2亞基底部均向細(xì)胞膜方向旋轉(zhuǎn)，以初步拉近病毒膜和細(xì)胞膜距離，同時(shí)S1亞基中的RBD與S2亞基中的HR1之間的空間距離也被拉近�；�于此構(gòu)象，研究人員選用了經(jīng)臨床試驗(yàn)證明具有較好活性和安全性的RBD結(jié)合藥物候選（ACE2蛋白）和HR1的結(jié)合藥物候選（EK1多肽），設(shè)計(jì)出雙功能域串聯(lián)藥物候選，并證明了由5組連接子串聯(lián)的蛋白（AL5E）具有最佳靶點(diǎn)結(jié)合活性和廣譜性。該蛋白類抗病毒活性分子具有失活病毒和抑制病毒雙功能，且AL5E對(duì)其他使用ACE2受體的冠狀病毒均具有很好的抗病毒效果。
進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)借助新冠病毒變異株BA.5.2和人冠狀病毒NL63感染小鼠的模型，分別對(duì)AL5E蛋白在病毒感染治療和病毒失活方面的效果展開了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)AL5E能夠顯著降低小鼠肺臟中病毒載量。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.012
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