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科學家開發(fā)鐵蛋白靶向遞送siRNA治療腦膠質瘤新策略
作者：孟凌霄      來源：中國科學報
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中國科學院生物物理研究所范克龍和閻錫蘊團隊近期通過鐵蛋白設計了一種能夠靶向腦膠質瘤的siRNA遞送系統(tǒng)。相關論文2月19日發(fā)表于《科學進展》。
siRNA能抑制特定致癌基因表達，展現出較好的抗腫瘤潛力。研究團隊十余年的系統(tǒng)性研究揭示，人源重鏈鐵蛋白（HFn）具有特異性識別腫瘤和跨越血腦屏障的特性，但鐵蛋白遞送siRNA還需突破溶酶體逃逸的關鍵瓶頸。因此，開發(fā)一種既能突破血腦屏障，又能特異性靶向腫瘤的siRNA遞送載體，是推動腦瘤RNAi治療的關鍵。
研究人員設計了一系列內表面帶正電且C端截短的鐵蛋白突變體，通過結構性質以及溶酶體逃逸能力的系統(tǒng)性評價，從中優(yōu)選得到新型遞送載體——tHFn(+)。該納米載體可以在內體的弱酸環(huán)境中解聚以釋放siRNA，同時暴露出內部正電荷，介導溶酶體逃逸。通過冷凍電鏡結構解析，驗證了該蛋白具有弱酸響應性的機制，即C端截短后，界面間的相互作用減弱，使其能在內體的酸性環(huán)境中解聚。在體外實驗中，該載體可以實現siRNA的胞質遞送，最終高效敲低目的基因表達。體內外研究均表明，tHFn(+)能穿越血腦屏障，特異性靶向腦膠質瘤。此外，tHFn(+)載體遞送的siTERT和siEGFR在小鼠模型中表現出卓越的治療效果。
本研究設計的鐵蛋白載體在遞送針對不同靶點的siRNA分子時展現了高效性和普適性，為腫瘤、遺傳病等相關疾病的RNAi治療提供了新策略和新平臺，具有廣闊的臨床應用前景。
相關論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.adr9266
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