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多不飽和脂肪酸代謝驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)瘤發(fā)生和免疫治療耐藥
作者：朱漢斌，柯佳      來(lái)源：中國(guó)科學(xué)報(bào)
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南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院教授周愛冬團(tuán)隊(duì)及其合作者，研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸代謝促進(jìn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生并介導(dǎo)免疫治療耐藥。近日，相關(guān)成果在線發(fā)表于《臨床研究雜志》（Journal of Clinical Investigation）。
論文共同通訊作者周愛冬表示，該研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中TNF受體相關(guān)因子3（TRAF3）缺失誘導(dǎo)的多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝，能抑制細(xì)胞內(nèi)PUFA積累和脂肪酸過(guò)氧化，并導(dǎo)致GBM細(xì)胞對(duì)CD8+T細(xì)胞不敏感和免疫治療抵抗。
該研究對(duì)TRAF家族所有成員進(jìn)行了泛癌表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)TRAF3是唯一與腫瘤良好預(yù)后相關(guān)的成員，且在膠質(zhì)瘤中具有特異性。以往研究顯示TRAF3特異表達(dá)于髓系和淋巴樣細(xì)胞，該研究的Bulk-RNA測(cè)序和單細(xì)胞測(cè)序分析表明：TRAF3主要表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，且其表達(dá)水平隨腫瘤惡化程度升高而顯著降低。
甲基化測(cè)序分析表明，TRAF3啟動(dòng)子的高度甲基化是TRAF3在GBM下調(diào)表達(dá)的主要原因。該研究通過(guò)蛋白質(zhì)譜實(shí)驗(yàn)鑒定TRAF3能與烯酰輔酶A水合酶（ECH1）相互作用，TRAF3介導(dǎo)ECH1 K63依賴的泛素化，從而抑制ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位。與飽和脂肪酸進(jìn)入線粒體直接進(jìn)行β-氧化不同，PUFA需要先進(jìn)行不飽和鍵的變構(gòu)才能進(jìn)行β-氧化。ECH1作為催化3,5-二烯�；�-CoA異構(gòu)化為2,4-二烯酰基-CoA的關(guān)鍵酶，對(duì)于PUFA變構(gòu)及后續(xù)有效的β-氧化至關(guān)重要。該研究發(fā)現(xiàn)，GBM細(xì)胞中TRAF3缺失能誘導(dǎo)ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位，促進(jìn)PUFA β-氧化，從而避免PUFA積累導(dǎo)致的脂肪酸過(guò)氧化和線粒體損傷。
由于PUFA積累導(dǎo)致的脂肪酸過(guò)氧化是鐵死亡以及由此介導(dǎo)的CD8+ T細(xì)胞腫瘤殺傷的重要原因，該研究通過(guò)功能回復(fù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)TRAF3能有效提高鐵死亡誘導(dǎo)劑對(duì)GBM細(xì)胞的殺傷作用，還能顯著提升抗PD-L1抗體在GBM中的免疫治療效果。因此，靶向TRAF3-ECH1通路介導(dǎo)的PUFA代謝并聯(lián)合免疫治療是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤重要的潛在治療策略。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1172/JCI178550
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