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多不飽和脂肪酸代謝驅(qū)動膠質(zhì)瘤發(fā)生和免疫治療耐藥
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-3-17] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
多不飽和脂肪酸代謝驅(qū)動膠質(zhì)瘤發(fā)生和免疫治療耐藥
作者:朱漢斌,柯佳 來源:中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
南方醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院教授周愛冬團隊及其合作者,研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸代謝促進膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生并介導免疫治療耐藥。近日,相關(guān)成果在線發(fā)表于《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)。
論文共同通訊作者周愛冬表示,該研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)中TNF受體相關(guān)因子3(TRAF3)缺失誘導的多不飽和脂肪酸(PUFA)代謝,能抑制細胞內(nèi)PUFA積累和脂肪酸過氧化,并導致GBM細胞對CD8+T細胞不敏感和免疫治療抵抗。
該研究對TRAF家族所有成員進行了泛癌表達分析,發(fā)現(xiàn)TRAF3是唯一與腫瘤良好預后相關(guān)的成員,且在膠質(zhì)瘤中具有特異性。以往研究顯示TRAF3特異表達于髓系和淋巴樣細胞,該研究的Bulk-RNA測序和單細胞測序分析表明:TRAF3主要表達于腫瘤細胞,且其表達水平隨腫瘤惡化程度升高而顯著降低。
甲基化測序分析表明,TRAF3啟動子的高度甲基化是TRAF3在GBM下調(diào)表達的主要原因。該研究通過蛋白質(zhì)譜實驗鑒定TRAF3能與烯酰輔酶A水合酶(ECH1)相互作用,TRAF3介導ECH1 K63依賴的泛素化,從而抑制ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位。與飽和脂肪酸進入線粒體直接進行β-氧化不同,PUFA需要先進行不飽和鍵的變構(gòu)才能進行β-氧化。ECH1作為催化3,5-二烯酰基-CoA異構(gòu)化為2,4-二烯;-CoA的關(guān)鍵酶,對于PUFA變構(gòu)及后續(xù)有效的β-氧化至關(guān)重要。該研究發(fā)現(xiàn),GBM細胞中TRAF3缺失能誘導ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位,促進PUFA β-氧化,從而避免PUFA積累導致的脂肪酸過氧化和線粒體損傷。
由于PUFA積累導致的脂肪酸過氧化是鐵死亡以及由此介導的CD8+ T細胞腫瘤殺傷的重要原因,該研究通過功能回復實驗證實TRAF3能有效提高鐵死亡誘導劑對GBM細胞的殺傷作用,還能顯著提升抗PD-L1抗體在GBM中的免疫治療效果。因此,靶向TRAF3-ECH1通路介導的PUFA代謝并聯(lián)合免疫治療是膠質(zhì)母細胞瘤重要的潛在治療策略。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1172/JCI178550
(本文內(nèi)容來源于網(wǎng)絡,版權(quán)歸原作者所有,如有侵權(quán)可后臺聯(lián)系刪除。)
作者:朱漢斌,柯佳 來源:中國科學報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
南方醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院教授周愛冬團隊及其合作者,研究發(fā)現(xiàn)多不飽和脂肪酸代謝促進膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生并介導免疫治療耐藥。近日,相關(guān)成果在線發(fā)表于《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)。
論文共同通訊作者周愛冬表示,該研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細胞瘤(GBM)中TNF受體相關(guān)因子3(TRAF3)缺失誘導的多不飽和脂肪酸(PUFA)代謝,能抑制細胞內(nèi)PUFA積累和脂肪酸過氧化,并導致GBM細胞對CD8+T細胞不敏感和免疫治療抵抗。
該研究對TRAF家族所有成員進行了泛癌表達分析,發(fā)現(xiàn)TRAF3是唯一與腫瘤良好預后相關(guān)的成員,且在膠質(zhì)瘤中具有特異性。以往研究顯示TRAF3特異表達于髓系和淋巴樣細胞,該研究的Bulk-RNA測序和單細胞測序分析表明:TRAF3主要表達于腫瘤細胞,且其表達水平隨腫瘤惡化程度升高而顯著降低。
甲基化測序分析表明,TRAF3啟動子的高度甲基化是TRAF3在GBM下調(diào)表達的主要原因。該研究通過蛋白質(zhì)譜實驗鑒定TRAF3能與烯酰輔酶A水合酶(ECH1)相互作用,TRAF3介導ECH1 K63依賴的泛素化,從而抑制ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位。與飽和脂肪酸進入線粒體直接進行β-氧化不同,PUFA需要先進行不飽和鍵的變構(gòu)才能進行β-氧化。ECH1作為催化3,5-二烯酰基-CoA異構(gòu)化為2,4-二烯;-CoA的關(guān)鍵酶,對于PUFA變構(gòu)及后續(xù)有效的β-氧化至關(guān)重要。該研究發(fā)現(xiàn),GBM細胞中TRAF3缺失能誘導ECH1的線粒體轉(zhuǎn)位,促進PUFA β-氧化,從而避免PUFA積累導致的脂肪酸過氧化和線粒體損傷。
由于PUFA積累導致的脂肪酸過氧化是鐵死亡以及由此介導的CD8+ T細胞腫瘤殺傷的重要原因,該研究通過功能回復實驗證實TRAF3能有效提高鐵死亡誘導劑對GBM細胞的殺傷作用,還能顯著提升抗PD-L1抗體在GBM中的免疫治療效果。因此,靶向TRAF3-ECH1通路介導的PUFA代謝并聯(lián)合免疫治療是膠質(zhì)母細胞瘤重要的潛在治療策略。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1172/JCI178550
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