[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-3-20] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型ALKBH5共價抑制劑
作者：江慶齡       來源：中國科學(xué)報
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中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員柳紅團隊聯(lián)合研究員楊財廣團隊，發(fā)現(xiàn)了一種靶向星形膠質(zhì)細胞N6-甲基腺嘌呤（m6A）去甲基化酶AlkB同源蛋白5（ALKBH5）Cys200的共價抑制劑，并開展體外、體內(nèi)抗腫瘤活性研究及化學(xué)生物學(xué)手段進行靶標(biāo)驗證，闡明了ALKBH5共價抑制劑發(fā)揮抗急性髓系白血病作用機制，為RNA表觀遺傳領(lǐng)域的精準(zhǔn)化學(xué)調(diào)控提供了新的指導(dǎo)思路。3月2日，相關(guān)研究發(fā)表于《德國應(yīng)用化學(xué)》，并入選“Very Important Paper”。
研究團隊通過靶向ALKBH5的非催化位點Cys200殘基進行共價藥物設(shè)計，從而干擾底物與ALKBH5結(jié)合發(fā)揮抑制作用。
基于前期篩選及構(gòu)效關(guān)系研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)了以馬來酰亞胺作為共價彈頭的優(yōu)選化合物18l，并進一步證實了18l通過共價修飾Cys200抑制ALKBH5活性，且該種修飾可阻止底物結(jié)合ALKBH5。該化合物表現(xiàn)出強效的ALKBH5抑制活性和較好的選擇性，并在針對急性髓系白血�。ˋML）的體外和體內(nèi)藥效學(xué)研究中顯示出優(yōu)秀的抗腫瘤作用。
同時，研究團隊通過多種化學(xué)生物學(xué)手段進行了深入的作用機制驗證，闡明了ALKBH5抑制劑18l發(fā)揮抗AML作用的機制，為RNA表觀遺傳領(lǐng)域的精準(zhǔn)化學(xué)調(diào)控提供了新的指導(dǎo)思路。
相關(guān)研究信息：https://doi.org/10.1002/anie.202424928
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