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我國學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)抗動脈粥樣硬化新策略
作者：張思瑋      來源：中國科學(xué)報
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近日，由北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、血管穩(wěn)態(tài)與重構(gòu)全國重點實驗室孔煒教授團(tuán)隊牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/山東大學(xué)孫金鵬教授團(tuán)隊、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院姜長濤教授團(tuán)隊以及中日友好醫(yī)院心臟科鄭金剛教授團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了抗動脈粥樣硬化新策略，相關(guān)研究成果發(fā)表于《自然》。
眾所周知，動脈粥樣硬化是引發(fā)心肌梗死、腦卒中等嚴(yán)重心血管事件的罪魁禍?zhǔn)�，�?dāng)前藥物治療策略主要以降低低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）。盡管他汀等降脂藥降低了約三分之一心血管不良事件的風(fēng)險，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者，即使血脂水平已降至達(dá)標(biāo)，卻依舊面臨著“殘余風(fēng)險”而發(fā)生不良心血管事件。
尤其是慢性腎�。–KD）患者，隨著腎功能逐漸衰退，通過降低膽固醇來預(yù)防心血管疾病的療效逐漸減弱，在終末期腎病患者中幾乎消失。
尋找降膽固醇之外的抗動脈粥樣硬化新策略，是目前國際上共同關(guān)注的焦點問題。
神經(jīng)酰胺屬于鞘脂類物質(zhì)，由鞘氨醇鏈與不同長度的脂肪酸鏈經(jīng)酰胺鍵連接而成。臨床研究表明，循環(huán)血中的長鏈神經(jīng)酰胺，如C16:0、C18:0和C24:1等，其水平能夠獨立于膽固醇預(yù)測心血管事件的發(fā)生風(fēng)險，因此被形象地稱為“第二膽固醇”。
然而，循環(huán)中的長鏈神經(jīng)酰胺如何加劇動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)展？是否存在膜受體介導(dǎo)其致病信號傳導(dǎo)？這一系列問題長期以來成為科學(xué)界亟待攻克的難題。
研究團(tuán)隊首次鑒定出神經(jīng)酰胺C16:0的內(nèi)源性膜受體為半胱氨酰白三烯受體2（CYSLTR2）和嘧啶能受體P2Y6（P2RY6）。當(dāng)這兩種受體識別神經(jīng)酰胺后，會觸發(fā)Gq蛋白的激活，進(jìn)而引發(fā)炎癥小體的活化，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊的形成顯著加劇。
動物實驗顯示，在不影響血脂水平的前提下，敲除相關(guān)受體或使用受體拮抗劑，能夠有效阻斷神經(jīng)酰胺的致病效應(yīng)。若同時阻斷這兩種受體，對減輕動脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷的效果更為顯著。
慢性腎�。–KD）會加速動脈粥樣硬化進(jìn)程。為了探究神經(jīng)酰胺在慢性腎病加重動脈粥樣硬化中的作用，研究團(tuán)隊收集并分析了不同腎功能分期的冠心病患者的血漿樣本，證實了神經(jīng)酰胺水平與冠脈病變程度之間存在獨立相關(guān)性，而通過敲除受體或使用受體拮抗劑，在不干擾血脂代謝的情況下，能夠有效逆轉(zhuǎn)腎病加重的動脈硬化進(jìn)程。這意味著神經(jīng)酰胺有望成為慢性腎病合并冠心病的新型預(yù)警標(biāo)志物，而干預(yù)其受體，可能阻斷疾病進(jìn)程。
此外，研究團(tuán)隊還成功解析了“神經(jīng)酰胺C16:0-CYSLTR2-Gq”復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，明確了神經(jīng)酰胺以非經(jīng)典的斜插式方式與受體結(jié)合，為未來靶向神經(jīng)酰胺受體的藥物開發(fā)提供了重要藍(lán)圖。
研究人員表示，此項研究成果首次鑒定出神經(jīng)酰胺的內(nèi)源性受體CYSLTR2和P2RY6，全面揭示了神經(jīng)酰胺通過激活受體、活化炎癥小體，從而加重動脈粥樣硬化以及慢性腎病相關(guān)動脈粥樣硬化的分子機(jī)制，這一發(fā)現(xiàn)為破解脂質(zhì)殘余風(fēng)險這一醫(yī)學(xué)難題提供了全新的“解題思路”，靶向神經(jīng)酰胺受體極有可能成為未來抗動脈粥樣硬化治療的關(guān)鍵突破口。
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生張思婷、山東大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院博士后林慧、北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后王佳樂、博士生芮婧鈺，山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院博士生王騰威，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后蔡澤宇以及山東大學(xué)高等醫(yī)學(xué)研究院副研究員黃深明為論文共同第一作者。北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院為第一完成單位�？谉�、孫金鵬、姜長濤、鄭金剛為論文通訊作者。該研究獲得了科技部專項、國家自然科學(xué)基金委的支持。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08792-8
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