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新概念疫苗佐劑為疫苗技術“換芯”
作者：朱漢斌         來源：中國科學報
山東拓普生物工程有限公司  http://www.jlkcpj.cn
3月27日，《自然》在線發(fā)表了中山大學附屬第一醫(yī)院（以下簡稱中山一院）研究員王驥團隊聯(lián)合復旦大學、遼寧大學相關科研團隊的最新成果。他們提出了全新的疫苗佐劑設計思路，開發(fā)出全球首個具有引導抗原靶向內質網(wǎng)功能的新型疫苗佐劑SABER，為疫苗研發(fā)開辟了新路徑。
“與傳統(tǒng)佐劑不同，SABER具有雙重功能。”論文通訊作者王驥向《中國科學報》介紹，一方面，它能將抗原靶向內質網(wǎng)，加速抗原交叉遞呈；另一方面，可通過激活干擾素刺激基因（STING）蛋白激活抗原遞呈細胞，從而顯著提升疫苗誘導表達CD8的T細胞（CD8+ T細胞）免疫反應的能力，為未來疫苗研發(fā)搭建了全新的技術平臺。
該技術已獲國家發(fā)明專利授權�！蹲匀弧冯s志審稿人對這一雙功能佐劑分子給予了高度評價，認為它“是一個創(chuàng)新概念，非常有趣并很有前景，有臨床轉化的可能性”。
疫苗領域的“最后一公里”
疫苗作為傳染病最經濟有效的防治措施，以及腫瘤、自身免疫病等慢病極具潛力的治療手段，一直備受關注。然而，當前傳染病疫苗應對病原體變異能力較弱，病原體突變后效果大打折扣。CD8+ T細胞是殺傷腫瘤的主力軍，在腫瘤疫苗中，誘導其免疫反應至關重要。
2020年，王驥團隊在《科學》上發(fā)表的研究表明，通過誘導強有力的CD8+ T細胞免疫反應可以增強疫苗防護突變病原體的能力。但CD8+ T細胞免疫反應誘導不足，一直是疫苗領域的難題之一。
王驥指出，CD8+ T細胞免疫反應的誘導一直是疫苗領域的重大挑戰(zhàn)，其核心難點在于抗原交叉遞呈過程的復雜性與低效性。交叉遞呈主要發(fā)生在樹突狀細胞（DC）中，需經歷抗原從細胞外被攝取、轉運至細胞質、最終抵達內質網(wǎng)并裝載到MHC-I分子上的一系列步驟。
盡管以往研究多聚焦于如何增強抗原跨越細胞膜進入細胞質，并多種新型佐劑和遞送系統(tǒng)，部分提升了CD8+ T細胞免疫反應的誘導效果，但抗原從細胞質到內質網(wǎng)的“最后一公里”仍是效率提升的關鍵瓶頸。
如何突破這一瓶頸呢？2018年從哈佛大學醫(yī)學院回國的王驥在心底思索著：“這個問題還得從交叉遞程本身的過程去探索優(yōu)化�！蓖躞K自清華大學本科畢業(yè)設計起，十幾年間一直在從事疫苗研究，不斷探索疫苗領域的關鍵問題。
在傳統(tǒng)的疫苗中，抗原進入細胞后如“無頭蒼蠅”般散亂在細胞質各處，無法有效富集到內質網(wǎng)附近，抗原進入細胞質后到達內質網(wǎng)的“最后一公里”是影響交叉遞呈的關鍵限速步驟。因此，找到一個能將抗原精準遞送到內質網(wǎng)的“導航儀”至關重要，這需要免疫學、化學、材料科學等多學科的協(xié)同創(chuàng)新。
為了突破這一難題，王驥組建了一支多學科交叉的研究團隊，畢業(yè)于北京大學的化學博士王夏峰是團隊的重要成員。團隊成員經過一次次頭腦風暴，逐漸有了思路：“或許可以利用能夠結合內質網(wǎng)上蛋白的高親和力小分子試試�！�
基于多年來在STING研究中積累的經驗，王驥判斷內質網(wǎng)上的STING蛋白可能是突破口。將SABER與多肽偶聯(lián)后，能夠將多肽抗原直接靶向內質網(wǎng)，增強抗原交叉遞呈，提升CD8+ T細胞免疫反應，還可以激活DC細胞。這是一個前所未有的雙功能疫苗佐劑策略。
多學科團隊攻堅，六年磨一劍
樹突狀細胞作為專業(yè)的抗原呈遞細胞，負責捕獲、加工抗原并呈遞給CD8+ T細胞，啟動特異性免疫應答，即抗原交叉遞呈。該遞呈過程是蛋白類疫苗誘導CD8+ T細胞免疫反應的主要途徑，也是抗病毒、抗腫瘤的關鍵環(huán)節(jié)。
團隊創(chuàng)新性地提出以位于內質網(wǎng)的跨膜蛋白STING為靶點，利用STING激動劑偶聯(lián)抗原多肽，探索其是否能在激活STING的同時將抗原多肽精準遞送至內質網(wǎng)。其中，王夏峰分析、改造和篩選了多個家族的STING激動劑，最終得到一類高親和力的內質網(wǎng)靶向分子——SABER。
在研究過程中，體外細胞實驗進展順利，成功證實了SABER分子能夠強化抗原交叉遞呈功能，并促進CD8+ T細胞的增殖。但在隨后的動物實驗中，團隊反復遭遇挑戰(zhàn)。
“我們當時發(fā)現(xiàn)，尋找一個合適的體內遞送策略極為困難。”論文共同第一作者、中山一院副研究員王夏峰表示。
由于SABER-多肽偶聯(lián)物的體積較大，導致其進入細胞的效率不高。王驥建議將偶聯(lián)物封裝于某些用于藥物遞送的載體材料中，以提升細胞層面的遞送效率。然而，課題組缺乏合成載體材料的經驗和相關設備。得知課題組的訴求后，醫(yī)院很快為其專門購置了包載藥物所需的微流控設備。
隨后，研究團隊投入了一年多的時間來探索實驗條件，在動物實驗中嘗試不同的封裝材料和配方，以檢驗其有效性。實驗周期漫長，消耗大量的人力、物力和財力。實驗復雜，需精心規(guī)劃并實施，一旦發(fā)生錯誤，耗時數(shù)月的動物實驗只能推倒重來。
盡管充滿挑戰(zhàn)，但團隊成員緊密協(xié)作、互相鼓勵，有計劃、高效率地開展了系統(tǒng)性篩選測試工作，最終選定了安全有效的脂質納米粒載體配方和工藝，并在動物實驗中獲得可穩(wěn)定重復的陽性結果。
在研究中，團隊證明了SABER可以提升CD8+ T細胞免疫反應，其能力優(yōu)于現(xiàn)有主要佐劑5倍以上。在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中，SABER均展現(xiàn)了優(yōu)異的預防和治療效果。在腫瘤新抗原疫苗中，其效果顯著強于臨床研究中普遍采用的Poly I∶C佐劑，可有效治療對免疫治療抵抗的腫瘤。
而基于SABER技術的新冠病毒多肽疫苗可將變異毒株的病毒載量降低100倍。此外，SABER不但能夠提升細胞免疫，還擁有與現(xiàn)有主要佐劑相當甚至更高的增強體液免疫反應的能力，可以有效增強交叉保護中和抗體的誘導。
“該成果不僅實現(xiàn)了抗原的高效遞送至內質網(wǎng)，還通過激活STING蛋白，聚集抗原加工所需的關鍵元件，大幅提升了抗原交叉遞呈效率，將CD8+ T細胞免疫反應的誘導提升到了非常高的水平�！蓖躞K表示，該成果為疫苗研發(fā)領域帶來了新的思路與技術，有望進一步提升腫瘤疫苗療效和傳染病疫苗防護廣譜性。
自項目啟動實施以來，到向《自然》投稿，王驥團隊耗費了整整五年時間。經過審稿過程中的反復修訂，又經歷了一年的努力，終于歷經六載磨礪，鑄就一劍。
“從分子合成到動物實驗的成功，團隊成員均傾注了全部心血，不懈追求。這是因為團隊堅信，這一科學問題是有意義的，科學假說也是正確的，盡管過程中難免有曲折，但只要找到正確的路徑，就必定能夠抵達目標�！蓖跸姆逭f。
有望攻克疫苗效力難題
如果將疫苗比作一臺精密的機器，那么佐劑就是這臺機器的核心部件——芯片。先進的佐劑就像高性能芯片一樣，能夠為疫苗提供強大支持，使其在面對各種病原時都能發(fā)揮出最佳效果。
王驥及其團隊在疫苗研究領域深耕多年，始終聚焦于疫苗佐劑及遞送系統(tǒng)精準遞送技術，旨在有效激發(fā)高水平的CD8+ T細胞免疫反應，從而增強疫苗的效能和廣譜性。在先前的研究中，包括王驥團隊在內的眾多學者，研究主要集中在抗原靶向組織及細胞層面的“宏觀”遞送策略上。
論文共同通訊作者、復旦大學研究員陸路指出，以往的研究僅限于將旅客送達旅游目的地的山腳下。然而，對于抗原向內質網(wǎng)遞呈的“最后一公里”這一效率低下的過程，卻鮮有人關注。這一過程已成為疫苗領域迫切需要解決的關鍵難題。
“SABER正是為突破疫苗效力所面臨的重大瓶頸而設計的關鍵分子。SABER技術增強抗原交叉遞呈功能，猶如通過纜車將旅客直接送達山頂，避免了復雜且勞累的爬山過程，實現(xiàn)了整個過程的迅速與高效�！标懧氛f。
該研究中，動物實驗的陽性結果象征著轉化為人類疫苗應用的潛在希望。王驥團隊期望借助這一新型疫苗佐劑分子，革新疫苗技術平臺，實現(xiàn)腫瘤及傳染病疫苗的及時、便捷合成，并確保其應用的有效性和高效性。此次研究結果也體現(xiàn)了跨學科合作在創(chuàng)新領域所展現(xiàn)出的巨大潛力。
據(jù)介紹，SABER通過進一步優(yōu)化后，有望能夠在實際的臨床應用中驗證此新型疫苗佐劑策略。對于王驥而言，科研不僅是為了發(fā)論文，更要轉化落地去解決臨床上的實際問題，這也是中山一院一直以來做基礎研究的初心。
作為國內規(guī)模最大、綜合實力最強的醫(yī)院之一，中山一院一直堅持“醫(yī)病醫(yī)身醫(yī)心，救人救國救世”的醫(yī)訓，沉淀為中山醫(yī)人的內核基因�！拔覀兿Ｍ�通過臨床與基礎研究的深度融合，為醫(yī)療領域帶來技術進步。”王驥如是說。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08758-w
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