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環(huán)形RNA適配體技術(shù)為治療阿爾茨海默病提供新策略
[所屬分類:行業(yè)動態(tài)] [發(fā)布時間:2025-4-11] [發(fā)布人:楊曉燕] [閱讀次數(shù):] [返回]
環(huán)形RNA適配體技術(shù)為治療阿爾茨海默病提供新策略
作者:江慶齡 來源:中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)研究員陳玲玲團(tuán)隊,揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R(PKR)在阿爾茨海默。ˋD)發(fā)生與進(jìn)展過程中異常激活的分子病理特征,驗(yàn)證了環(huán)形RNA適配體作為新型RNA療法的潛在應(yīng)用價值,并開發(fā)了一種基于具有分子內(nèi)短雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA(ds-cRNA),即環(huán)形RNA適配體技術(shù),抑制PKR異常激活的策略,為AD臨床治療提供了新的思路。3月31日,相關(guān)研究發(fā)表于《自然-生物技術(shù)》。
AD是一種以淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)炎癥為主要特征的神經(jīng)退行性疾病,目前針對神經(jīng)炎癥的干預(yù)手段仍然有限。在AD患者及AD小鼠模型中,PKR表現(xiàn)出異常激活,并且與神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元損失密切相關(guān)。然而,現(xiàn)有的PKR小分子抑制劑特異性較差、毒副作用高,難以在臨床推廣應(yīng)用。環(huán)形RNA具有高穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性等特點(diǎn),可被改造為新型RNA 適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等,在生物醫(yī)學(xué)中表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。
研究團(tuán)隊利用小鼠模型系統(tǒng)分析了PKR活性在AD病理進(jìn)展中的動態(tài)變化。結(jié)果表明,隨著疾病進(jìn)展,PKR的磷酸化水平顯著升高,且與神經(jīng)炎癥及AD病理表型呈正相關(guān),而PKR敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力。此外,與傳統(tǒng)的小分子抑制劑C16相比,ds-cRNA能夠高效結(jié)合PKR的雙鏈RNA結(jié)合域,特異性抑制PKR的異常激活,且未表現(xiàn)出顯著毒性。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步將ds-cRNA表達(dá)于AD小鼠大腦中,發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少,神經(jīng)元損失降低約2倍。單次給藥后,治療效果可持續(xù)至少6個月。此外,在AD早期及晚期模型中,ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示,ds-cRNA通過抑制PKR激活,降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路,同時恢復(fù)突觸功能相關(guān)基因的表達(dá),從而緩解神經(jīng)炎癥并改善AD病理表型。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1038/s41587-025-02624-w
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作者:江慶齡 來源:中國科學(xué)報
山東拓普生物工程有限公司 http://www.jlkcpj.cn
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)研究員陳玲玲團(tuán)隊,揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R(PKR)在阿爾茨海默。ˋD)發(fā)生與進(jìn)展過程中異常激活的分子病理特征,驗(yàn)證了環(huán)形RNA適配體作為新型RNA療法的潛在應(yīng)用價值,并開發(fā)了一種基于具有分子內(nèi)短雙鏈結(jié)構(gòu)環(huán)形RNA(ds-cRNA),即環(huán)形RNA適配體技術(shù),抑制PKR異常激活的策略,為AD臨床治療提供了新的思路。3月31日,相關(guān)研究發(fā)表于《自然-生物技術(shù)》。
AD是一種以淀粉樣蛋白(Aβ)沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)炎癥為主要特征的神經(jīng)退行性疾病,目前針對神經(jīng)炎癥的干預(yù)手段仍然有限。在AD患者及AD小鼠模型中,PKR表現(xiàn)出異常激活,并且與神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元損失密切相關(guān)。然而,現(xiàn)有的PKR小分子抑制劑特異性較差、毒副作用高,難以在臨床推廣應(yīng)用。環(huán)形RNA具有高穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性等特點(diǎn),可被改造為新型RNA 適配體、蛋白質(zhì)翻譯載體等,在生物醫(yī)學(xué)中表現(xiàn)出潛在的應(yīng)用前景。
研究團(tuán)隊利用小鼠模型系統(tǒng)分析了PKR活性在AD病理進(jìn)展中的動態(tài)變化。結(jié)果表明,隨著疾病進(jìn)展,PKR的磷酸化水平顯著升高,且與神經(jīng)炎癥及AD病理表型呈正相關(guān),而PKR敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力。此外,與傳統(tǒng)的小分子抑制劑C16相比,ds-cRNA能夠高效結(jié)合PKR的雙鏈RNA結(jié)合域,特異性抑制PKR的異常激活,且未表現(xiàn)出顯著毒性。
研究團(tuán)隊進(jìn)一步將ds-cRNA表達(dá)于AD小鼠大腦中,發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少,神經(jīng)元損失降低約2倍。單次給藥后,治療效果可持續(xù)至少6個月。此外,在AD早期及晚期模型中,ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示,ds-cRNA通過抑制PKR激活,降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥通路,同時恢復(fù)突觸功能相關(guān)基因的表達(dá),從而緩解神經(jīng)炎癥并改善AD病理表型。
相關(guān)論文信息:https://doi.org/10.1038/s41587-025-02624-w
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